步骤1:N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸的制备
将NaHCO 3 (717g,8.53mol)加入到D-缬氨酸(500g,4.27mol)的水(6.4L)溶液中,然后加入碳酸氢二叔丁酯(932g)的THF溶液(6.4公升).将混合物搅拌并在回流下加热16小时,在真空下浓缩以除去THF.加入EtOAc(4.5L),并将混合物冷却至10℃,然后用饱和NaHSO 4 水溶液(3.3L)调节至pH3.分离各层,并将水层用EtOAc(4L)萃取.用水(2L)和盐水(2L)洗涤合并的EtOAc层,用MgSO 4 干燥,并在真空下浓缩,得到N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸(924g,99%).
步骤2:N-(叔丁氧羰基)-D-甘氨酸乙酸甲酯的制备
在5分钟内,在30分钟内将氯甲酸异丁酯(580g,4.25mol)添加到N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸(924g,4.25mol)和Et3N(430g,4.25mol)的CH 2 Cl 2 (12.3L)混合物中.加完后,将混合物在0-5℃下搅拌30分钟.在另一个烧瓶中,将甘氨酸甲酯盐酸盐(534g,4.25mol),Et 3 N(430g,4.25mol)和CH 2 Cl 2 (12.3L)的混合物搅拌30分钟,然后添加N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸.添加完成后,将混合物在室温搅拌16小时,然后用水(3×15L)和盐水(5L)洗涤,干燥,并真空浓缩,得到N-(叔丁氧羰基)-D-甘氨酸乙酸甲酯(1118g,91%).
步骤3:(2R)-异丙基哌嗪-3,6-二酮的制备
将N-(叔丁氧羰基)-D-甘氨酸乙酸甲酯(999g,3.46mol)的1,2-二氯苯(9L)溶液在175-180℃下加热18h,通过蒸馏除去形成的MeOH.在大气压下借助氮气流通过蒸馏除去6L溶剂后,将混合物冷却至50℃,并小心地添加MTBE(5L).将混合物冷却至室温并过滤.将得到的固体用MTBE(200mL)洗涤,并在100℃下真空干燥,得到(2R)-异丙基哌嗪-3,6-二酮(372g,69%). 1 HNMR(DMSO-d6):δ0.84(d,3H,J=6.8Hz),0.91(d,3H,J=6.8Hz),2.10(m,1H),3.51(m,1H),3.61和3.81(AB,2H,J=17.7Hz),8.01(s,1H),8.20(s,1H).
步骤4:(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪的制备
在室温下,向(2R)-异丙基哌嗪-3,6-二酮(135g,0.86mol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(450g,3.07mol)的混合物中加入CH 2 Cl 2 (2L).将混合物在室温搅拌84小时.通过在氮气下过滤收集所得固体,并用CH 2 Cl 2 (300mL)洗涤.将固体分批添加到4℃的NaHCO 3 饱和水溶液(3L)和CH 2 Cl 2 (2L)剧烈搅拌的混合物中,同时根据需要通过同时添加3MNaOH水溶液将pH保持在8至9之间.分离混合物,并将水相用CH 2 Cl 2 (2×500mL)萃取.合并的有机相用盐水(500mL)洗涤,干燥,并在真空下浓缩.通过真空蒸馏(沸点72℃/4.5Torr)纯化浅黄色残余油(93%,通过GC-MS纯化),得到(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(134.6g,85%,96%ee),为无色油. 1 HNMR(CDCl 3):δ0.77(d,3H,J=6.8Hz),1.04(d,3H,J=6.8Hz),2.33(m,1H),3.69(s,3H),3.73(s,3H),3.90(m,3H). 13 CNMR(CDCl 3):δ17.25,19.30,32.70,46.88,52.66,52.71,61.34,162.60,165.09.MS:m/z184(M+).
产品链接: CAS No. 109838-85-9››联系我们可以获取更多内容.
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