以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯为原料,在磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠共同催化下,于95-105℃下,反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺,N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与强碱及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚.
作为优选方案,将2-甲基-3-硝基苯胺,原甲酸三乙酯,磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠置于单口烧瓶中,于95-105℃下回流反应1.2-3小时,生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺;冷却后滤除磺酸型阳离子交换树脂,直接向反应液中加入草酸二乙酯,在0-5℃下缓慢滴加强碱,升温至30-40℃,反应2-3小时;反应完毕后将反应液倒入冰水中,生成的棕黄色沉淀即为4-硝基吲哚粗品.
所述磺酸型阳离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸树脂或全氟磺酸树脂.2-甲基-3-硝基苯胺,原甲酸三乙酯,酒石酸氢钠的摩尔比为1.0:1.05-1.15:0.5-0.6.以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的反应时间为1.5-2.5小时.所述强碱为乙醇钠或乙醇钾.所述强碱与草酸二乙酯的摩尔比为2:1.0-1.3;2-甲基-3-硝基苯胺与草酸二乙酯的摩尔比为1.0:0.5-0.6.以水,甲醇,乙酸对4-硝基吲哚粗品进行重结晶;水,甲醇,乙酸的体积比为1:2:4.现有技术中,对4-硝基吲哚粗品重结晶后,产品纯度依然不够,需要经过升华处理,高能耗,且操作繁琐,本发明仅通过重结晶即可获得高纯度的4-硝基吲
本制备方法优势:
1,以磺酸型离子交换树脂和酒石酸氢钠为共同催化剂,降低了反应活化能,反应温度低至100℃左右.且该催化剂体系催化时,滤除磺酸型离子交换树脂后,反应液无需提纯,可直接进行第二步反应;既缩短了处理时间,又减少了中间产物的损失,同时也提升了终产物的得率.
2,两步法合成工艺,步反应中催化剂为磺酸型离子交换树脂,便于滤除,且磺酸型离子交换树脂可重复利用.
3,本工艺,步反应条件相对现有技术较温和,且反应转化率高,原甲酸三乙酯无需过量较多(2-甲基-3-硝基苯胺,原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.05-1.15),即可保证90%以上的转化率.
4,本工艺中后处理简便,反应液倒入冰水后即可获得4-硝基吲哚粗品,以水,甲醇,乙酸(体积比1:2:4)重结晶即可得到纯度大于99.5%以上的4-硝基吲哚. 参考资料
代可昕. 一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺:, 2019.
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