我们以5-氯-2-硝基苯胺为原料,经碘代,乙酰化保护,三氟甲基化和脱乙酰化4步反应,以较高收率得到了5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺中间体.经过不断摸索,三氟甲基化这一步收率可高达78%.5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺的合成主要包括:碘代,乙酰化保护,三氟甲基化和脱乙酰化4步反应,合成路线如所示. 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成路线图 5-氯-2-硝基-4-碘苯胺的合成
在2L三口烧瓶中,将68.58g(270mmoL)碘单质和83.7g(270mmoL)硫酸银溶解在1.5L无水乙醇溶液中,反应液搅拌冷却到0-5℃.39.15g(270mmoL)5-氯-2-硝基苯胺快速加入到此反应液中,加入过程中反应温度保持在0-5℃,随后缓慢升至室温,反应1h.TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8)跟踪原料消失,加水(250mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(3×250mL).有机相通过饱和的硫代硫酸钠溶液(35.6%)洗涤(3×300mL),无水硫酸钠干燥.除去溶剂,粗产品(大约80g)经柱层析纯化(梯度洗脱程序:石油醚,石油醚∶乙酸乙酯＝3∶10),洗脱剂放置在常温环境下,蒸发浓缩得到白色固体71.7g(产率98%). 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺的合成
在2L的三口烧瓶中,将54.2g(200mmoL)5-氯-2-硝基-4-碘苯胺和55.3mL(400mmoL)三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中,反应液搅拌冷却到0-5℃.17.1mL(240mmoL)乙酰氯缓慢滴加至化合物Ｃ的合成在2L的三口烧瓶中,将54.2g(200mmoL)化合物Ａ和55.3mL(400mmoL)三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中,反应液搅拌冷却到0-5℃.17.1mL(240mmoL)乙酰氯缓慢滴加至干燥,蒸发浓缩得到化合物Ｂ白色固体60.0g(收率96%).在1L的三口烧瓶中,将5-氯-2-硝基-4-碘苯乙酰胺31.3g(100mmoL),六甲基磷酰三胺89.5g(500mmoL)和碘化亚铜29.2g(150mmoL)溶解在0.6L干燥的二甲基甲酰胺溶液中,在室温和氮气保护下,氟磺酰基二氟乙酸甲酯63.6mL(500mmoL)缓慢滴加至反应液中.滴加完毕后,反应液温度升至80℃,反应24h.TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)跟踪原料消失,降至室温后加入乙酸乙酯300mL,硅藻土过滤,水洗涤(3×300mL).有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤(3×200mL),无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析纯化(梯度洗脱程序:石油醚,石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8),洗脱剂放置在常温环境下,蒸发浓缩得到淡黄色固体5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺20g(产率78%). 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成
在500mL三口烧瓶中,将5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺12.75g(50mmoL)溶解在200mL无水乙醇溶液中,室温下加入6ｍｏL·L-1的盐酸100mL(600mmoL),反应液加热回流3h,随后缓慢降至室温.TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶7)跟踪原料消失,反应液在低温下蒸发浓缩得到棕色固体5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺11.2g(产率90%).
反应条件的优化
对第三步三氟甲基化的反应原料和添加剂的量等进行优化,并最终确定5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺第三步合成的反应条件. 添加剂的量对反应的影响
由实验结果可知,当六甲基磷酰三胺(HＭＰＡ)的量增加到500mmoL时,产物收率达到78%.六甲基磷酰三胺的量继续增加,产物收率没有明显变化.碘化亚铜的量增加到150mmoL时,产物收率达到78%,碘化亚铜的量继续增加,产物收率没有明显变化.因此添加剂的优化条件是:六甲基磷酰三胺(500mmoL),碘化亚铜(150mmoL).三氟甲基化试剂的量对反应的影响由实验结果可知,当氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量增加到500mmoL时,产物收率达到78%.氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量继续增加,产物收率趋于稳定.因此三氟甲基化试剂的优化条件是:氟磺酰基二氟乙酸甲酯(500mmoL).
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