吲哚二酮及其衍生物的合成报道多是采用Wittig反应,过渡金属钯／铜催化的多米诺型反应,光催化脱羧以及多组分反应.报道的4-氟-2,3-吲哚二酮的合成方法是由2,3-吲哚二酮直接氟取代得到,反应分为 2 种:一种是靛红发生氟取代反应;另一种是以间氟苯胺为起始物料制备目标化合物.由于上述合成方法直接以靛红为原料,而靛红价格昂贵,从而导致4-氟-2,3-吲哚二酮的生产成本高.本研究以水合三氯乙醛,间氟苯胺等为起始原料,经胺的烷基化,环合等步骤得到产品,该工艺成本低,条件温和,操作简单,且总收率达到了 73． 6%,非常适合工业化生产.4-氟-2,3-吲哚二酮的合成反应式... 4-氟-2,3-吲哚二酮的合成反应式
实验部分
实验仪器
S312 －90 恒速搅拌器,SHB － Ш 循环水式真空泵;上海精密科学仪器有限公司 WＲS － 2A/2 型微机熔点仪;旋转蒸发仪 Ｒ －1001N;安捷伦 1200 液相色谱.
异亚硝基乙酰间氟苯胺的制备
在装有搅拌,回流冷凝器和温度计的 5L 三口反应瓶中,加入水合三氯乙醛 (101． 0g,0． 61mol),水1200 ml,开搅拌,然后依次加入 130g 结晶硫酸钠,间氟苯胺2(40． 0g,0． 43mol),浓盐酸(50g)和水(300ml)配成的溶液,最后加入盐酸羟胺 (150． 0g,2． 16mol) 的 水(500ml)溶液.升温至 100 - 105℃,保温反应 80min,［TLC 跟踪,展开剂:V(正己烷):V(乙酸乙酯) =1:2］,反应完毕,冷却至室温,搅拌 1 小时,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥,得淡黄色固体异亚硝基乙酰间氟苯胺 3(68． 5g,0. 417mol),收率:97． 0%,mp:172℃ - 174℃;此步产物直接用于下一步反应.
4-氟-2,3-吲哚二酮的制备
在配有强力搅拌器的1L 反应瓶内,加入600g 浓硫酸,温热到 50℃ 后,加入异亚硝基乙酰间氟苯胺 (75g,0. 46mol),同时,充分搅拌,并用冷水间接冷却,控制温度在 60 -75℃,当异亚硝基乙酰间氟苯胺加完后,将溶液加热到 80℃,并保持 60min,［TLC 跟踪,展开剂:V(正己烷):V(乙酸乙酯) = 2:1］反应完全,然后将反应混合物冷却到室温,加入到相当反应物体积 3 －4 倍的碎冰中,搅拌 0． 5h 后减压过滤,用冷水洗涤数次,洗至中性.将得到的滤饼溶解于 10% 氢氧化钠溶液(250g)中,至呈碱性,经活性炭脱色后,用盐酸酸化至 pH3 -4,析出橘红色结晶,冷却放置 24h,抽滤,水洗至中性,干燥,得4-氟-2,3-吲哚二酮(60． 5g,0． 41mol),收率:89． 5%,mp:198℃ -201℃.
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