现有技术中对于2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的制备方法也有部分报道,但是所制产物的收率较低,如世界专利WO 2007047793是一种环戊烯醇核苷化合物中间体的合成和治疗病毒感染的方法,采用2-氯-4-氨基吡啶为原料,70%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸,进行硝化反应,采用硅胶柱色谱法进行分离产品,得到70%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和25%的4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶,以及5%的杂质.
世界专利WO 200684281是一种E1活性酶抑制剂核苷衍生物的制备,采用2-氯-4-氨基吡啶为原料,90%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸,进行硝化反应,得到的产品为4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的混合物,采用快速柱层析法进行分离,采用的流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯为1:4,得到44%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶,但是得到产品的收率较低.并且流动相中的二氯甲烷在空气中极易挥发,可能导致流动相的配比发生改变,分离效果不好,柱层析色谱法不能进行大量产品的分离,同时发烟硝酸的活性较高,但其价格较贵,这就极大地限制了其进行工业化生产.
采用2-氯-4-氨基吡啶为原料,65%的硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应制备2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶,同时生成2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶,重结晶纯化后得到相应的纯品.
其合成方法按照以下步骤顺序进行:
1)0℃下,将200g的2-氯-4-氨基吡啶溶解在1200mL的浓硫酸中,滴加1000mL的65%的硝酸,滴加完毕后,在15℃下反应2h,然后倒到冰水中,0℃下搅拌,通入NH3调节pH为3,析出白色粉末状固体I,过滤;
2)将白色粉末状固体I溶解在2000mL的浓硫酸中,加热到80℃反应3h,室温下搅拌过夜,然后倒入冰水中,0℃下通入NH3首先将pH调至1.5,生成橘黄色沉淀,过滤,弃除沉淀,滤液再继续通NH3至pH为3,过滤,得到黄色粉末状固体II即异构体2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶和2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶的混合物,异构体的收率为98%,纯度为98%,其中,2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的收率为75%.
其中,反应后室温下搅拌过夜的目的有两个:是充分反应;第二是充分降温;因为反应体系中浓硫酸的温度很高,短时间内可能内部温度降温不充分,浓硫酸本身加到水中就会放热,如果降温不完全加到冰水中会剧烈放热,容易发生危险,所以要搅拌过夜充分降温.
3)将黄色粉末状固体II进行重结晶(其中:重结晶试剂为乙酸乙酯和石油醚,总用量为黄色粉末状固体II体积的3倍,乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5),加热至回流,后降至30℃,析出黄色粉末状固体III;
过滤,固体即纯品2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶;收率为78%,纯度为97%;滤液减压脱除溶剂,剩余物用95%乙醇重结晶得到淡黄色粉末状固体IV即纯品2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶,收率为22%,纯度为98%.
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