针对上述情况,笔者设计出了一种合成方法:用2,4-二氟苯胺(2)为原料经重氮化氯代得2,4-二氟氯苯(3),用NBS进行溴代反应得3-氯-2,6-二氟溴苯(4),再经过格氏反应酸化后得到目标化合物3-氯-2,6-二氟苯甲酸(1).此法与上述四种方法相比,采用了温和的反应条件,原料来源丰富,操作简便,较适合于工业化生产. 3-氯-2,6-二氟苯甲酸的合成反应式
合成方法
2,4-二氟氯苯(3)的合成
在1000 mL的四口烧瓶中加入400 mL盐酸,搅拌下滴加129 g的2,4-二氟苯胺,自然升温到60℃左右,冷却至5℃以下,开始滴加由70 g亚硝酸钠溶于140 mL水中形成的溶液,控制滴加速度,使不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜,滴加完毕后保温0．5 h,滤去少量固体杂质,低温保存备甩.在2000 mL的四口烧瓶中搅拌下加入54．5 g的氯化亚铜和300 mL盐酸.加毕升温滴加上述重氮液,控制反应温度为70-90℃,滴加完毕后,在80℃左右保温2．5 h.之后添加500 mL的水,用水蒸汽蒸馏蒸出粗品,无水硫酸镁干燥后分馏,收集120-135℃的馏份,得无色透明液体2,4-二氟氯苯.
3-氯-2,6-二氟溴苯(4)的合成
在干燥的500 mL的四口烧瓶中倒入100 mL浓硫酸,搅拌下加入29．7 g的2,4-二氟氯苯,在20℃以下分批加入35．6 g的NBS,到反应后期GC跟踪测样,控制副产二溴峰小于1%,此时主含量约96%左右.待原料峰为1%-2%时结束溴化反应.把混合物倒入冰-水混合物中,析出油层粗品,用3×50 mL的水洗涤.无水硫酸镁干燥后进行减压精馏,收集120-135℃／1 kPa的馏份,得无色油状物3-氯-2,6-二氟溴苯.
3-氯-2,4-二氟苯甲酸(1)的合成
在带干燥管的2000 mL的四口烧瓶中,搅拌下加入400 mL的THF,24．5 g的镁丝,2g的单质碘和11．5 g的3-氯-2,6-二氟溴苯,引发成功后在20-30℃时滴加由216．5 g的3-氯-2,6-二氟溴苯溶解在600mL的THF中形成的混合溶液,保温1 h后降温到-5℃以下通入CO2气体,此时剧烈放热,等一段时间放热平稳后,在室温下再通入约0．5h的CO2气体后结束反应.降温至10℃以下用10%(质量分数)的盐酸酸化至pH值<1.静置分取油层,水层用3×50 mL的甲苯萃取,合并油层,减压蒸除溶剂后得固体粗品.用5%(质量分数)的氢氧化钠水溶液溶解固体粗品,用3×50 mL的甲苯萃取该溶液去除有机杂质,水层用活性炭脱色,再用10%盐酸调节水层pH<l析出固体,抽滤,水洗,烘干,得白色固体成品3-氯-2,6-二氟苯甲酸.
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