3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐可用作医药合成中间体.如制备如下化合物:
步骤1:将[5-溴-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-噻吩基]氯苯基)(3.07g,5.52mmol)),N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(1.81g,6.07mmol),溶于甲醇,加入四(三苯基膦))将钯(0)(319mg,0.28mmol),碘化亚铜(I)(315mg,1.65mmol)和氯化锂(702mg,16.5mmol)的1,4-二恶烷(25.0mL)溶液,在100°搅拌在氮气氛下C保持2小时.将反应冷却至室温并用硅藻土浓缩.通过柱色谱(SiO2,用二氯甲烷中的甲醇洗脱,0-5%梯度)纯化粗混合物,得到黄色固体(2.48g,80%).
步骤2:在室温下,在二氯甲烷(2.00mL)中加入步骤1化合物(100mg,0.18mmol)及4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺的五氯化磷(112mg,0.54mmol).将混合物搅拌15分钟,然后加入水(10mL).将混合物剧烈搅拌10分钟.分离各层,水层用二氯甲烷萃取两次.将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到中间体,为黄色固体.将该中间体溶于乙腈(1.66mL)中,加入碳酸钾(124mg,0.90mmol)和1-氮杂环丁烷-3-基-二甲基胺盐酸盐(130mg,0.54mmol).将混合物在80℃下搅拌5小时.冷却至室温后,将混合物用二氯甲烷稀释,并通过玻璃滤器过滤.将滤液真空浓缩,并将残余物通过柱色谱(SiO2,用甲醇的二氯甲烷溶液,0-10%梯度洗脱)纯化,得到固体产物(103mg,52.3%).
步骤3:向步骤2)化合物(60mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(1.19mL)中,加入3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐(0.30mL,3.85mmol),并加入三氟乙酸.将混合物在室温下搅拌过夜.将混合物真空浓缩,并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配.将水层用EtOAc萃取两次.将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩.通过柱色谱(SiO2,用甲醇的二氯甲烷溶液,0-20%梯度洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为白色固体(34.2mg,71.6%).
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