现有合成的缺点
现有技术中(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体的制备的方法有不对称还原法和消旋体手性拆分法:如专利CN109851506A公开了是将酮与铵盐RCOONH4在钌‑手性双膦催化剂的作用下,加氢气进行还原胺化反应,之后加酸进行加热水解,一锅法制备(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体,该方法需要用到贵金属催化剂和特种设备,有副产物生成,且ee值偏低,不能满足高规格要求产品的生产;手性拆分法因原料易得,生产工艺简单,没有副产物生成等优势 ,更适合生 产 制备高 纯 (R) ‑ (+) ‑1‑ (4‑甲 氧基苯) 乙 胺单体 ,专 利 CN106632368A,专利WO2021/58754A1和专利EP2258696A1分别公开介绍了用4,11‑二乙基‑4,9‑二羟基‑1H‑吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2‑B]喹啉‑3,14(4H,12H)‑二酮等试剂作为拆分助剂进行手性拆分的方法, 所用拆分试剂价格昂贵,原子经济性低,工业废料产生量大,适用性差.
新合成方法
为了避免传统工艺的缺点,减少副反应发生,提高产品纯度规格和减少工业废料产生,李静简开发了一种高纯(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体的制备方法,缩短了生产周期.有效的节约生产成本,以利于扩大生产规模.具体分为以下两步:
步骤一:将外消旋体1‑(4‑甲氧基苯)乙胺24g 和2‑甲氧基乙酸异丙酯40g溶解在二异丙醚(400mL)中.加入Novozyme 435 ® (1 g) 的固定化脂肪酶,将上述所得的溶液在室温下搅拌过夜.通过手性HPLC监测反应进程,当未反应的(S)‑(‑)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺的光学纯度>99.9%ee停止反应.过滤除去固体物质,回收低温暂存;剩余物用二异丙醚(50mL)洗涤,合并的滤液与5%HCl水溶液(50mL)一起搅拌.两相分液,并用H2O(100mL)洗涤有机相.合并的水相用二异丙醚(3 × 70 mL) 重新萃取,合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4).蒸发溶剂得到((R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙基)‑2‑甲氧基乙酰胺单体,为无色固体17g.
步骤二:将((R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙基)‑2‑甲氧基乙酰胺250g和三乙醇胺 (125 g) 的混合物加热至 115℃. 添加 50% Na OH 水溶液250g并将双相混合物在 120℃ 下剧烈搅拌.6小时后,GC检测至原料转化完全.加入H2O (300mL)稀释混合物并冷却至室温.引入二异丙醚(500ml)并分离各相.水相用二异丙醚 (2 × 200 mL) 萃取,合并的有机萃取液用 H2O (200 mL) 洗涤,浓缩去除溶剂,减压蒸馏纯化得到(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺220 g 手性 HPLC 检测纯度为 99 .40%.
(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺的合成
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