众所周知,肽脱甲酰基酶抑制剂LBM415对多种G+菌,G-菌和耐药菌株都有显著的抑制活性,是第一个进入临床研究的此类化合物.因此,作为其重要中间体,2-氨基-5-氟吡啶的高效合成显得尤为重要.
以2-氨基吡啶为原料,经过混酸硝化,氨基乙酰化保护,硝基还原,重氮化及席曼反应引入氟原子以及水解脱乙酰基等步骤可以成功完成目标产物的制备.该合成路线不仅简化了实验操作,还避免了文献报道的在原料2-氯-5-氨基吡啶的合成,中间产物的分离和最终产品的纯化过程中出现的收率低以及纯度不高的问题.实验验证的各步反应比较适宜的工艺条件(反应温度,反应时间,摩尔收率)分别为,硝化反应:45℃,2h,41%;氨基保护:回流,1 h,96.3%;硝基还原:回流,1 h,90%;重氮化:-5-0℃,2h,81.4%;席曼反应:130℃,0.5 h,乙酰基水解:回流,2.5h,两步反应总收率为51.6%.产物熔点与文献报道一致,通过1H-NMR和IR可以确认2-氨基-5-氟吡啶的结构.
除上述方法,另有文献报道了其他的制备方法,具体包括以下步骤:首先以硝酸铁,乙酸锆溶液,氧化石墨烯分散液为原料,采用共沉淀,水热法制备催化剂,然后采用硅烷偶联剂对其进行改性;然后以2-氨基吡啶为原料,依次进行硝化,氨基乙酰化,铁粉还原,重氮化,水解制得目标产物2-氨基-5-氟吡啶.该方法操作简单,产品易于分离,目标产物收率高,成本低.该方法相较于上一合成方法,区别主要在于反应前期的改性步骤.
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