2-氨基-3-氟吡啶的制备方法较多.以 2-氯-3-氟吡啶,氨基甲酸叔丁酯为原料,经Buchwald-hartwing偶联反应,脱叔丁氧羰基保护基制备 2-氨基-3-氟吡啶.该路线原料价格昂贵且使用贵金属钯为催化剂,成本高;以 2-氨基吡啶为原料,经氮氧化反应,硝化反应,氨基保护,还原反应,席曼反应,氨基脱保护反应制备 2-氨基-3-氟吡啶.该路线涉及氧化硝化等危险反应,合成路线长,收率低;以吡啶-2-甲酸为原料,经氯代反应,酰胺化反应,霍夫曼降解反应得到中间体 2-氨基-3-氯吡啶,然后经卤素交换反应得到 2-氨基-3-氟吡啶.根据卤素交换反应的亲核取代反应机理,含有富电子基团的底物较难发生卤素交换反应,2-氨基-3-氯吡啶上的氨基为富电子基团,因此该路线的卤素交换反应条件非常苛刻,无法工业化生产.鉴于当前文献报道的 2-氨基-3-氟吡啶的合成方法存在诸多问题,无法满足规模化生产的要求,本文开发了一条成本低,反应条件温和,适合工业化生产的合成路线.该路线以 3-氯吡啶-2-氰基为原料,卤素交换反应,氰基水解反应,霍夫曼降解反应制备目标化合物 2-氨基-3-氟吡啶.其合成反应式... 2-氨基-3-氟吡啶的合成反应式
实验操作:
3-氟-2-氰基吡啶的合成
在 500ｍＬ 反应瓶中加入3-氯-2-氰基吡啶,四丁基溴化铵,干燥氟化钾,干燥 Ｎ,Ｎ'-二甲基甲酰胺,氮气保护,升温至140℃ 反应 3ｈ .反应完毕,降至室温,过滤除去反应体系中的盐,滤液加入水和二氯甲烷,分液,水洗,收集有机相,除去二氯甲烷,加入水,搅拌析晶,过滤得到 3-氟-2-氰基吡啶.
3-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
在 500 ｍＬ反应瓶中加入3-氟-2-氰基吡啶,碳酸钾,二甲基亚砜.置于低温浴槽中降温至 0 -5 ℃ ,滴加过氧化氢(30% 水溶液),约1.5 ｈ 滴毕. 0-10 ℃ 保温反应 1 ｈ ,然后升温至40 ℃ 反应 4ｈ . 反应结束,加入 450ｇ 水搅拌析晶,过滤得到 3-氟吡啶-2-甲酰胺.
2-氨基-3-氟吡啶的合成
在 1 Ｌ 反应瓶中加入水,氢氧化钠,溶解后置于低温浴槽中降温至 0-5 ℃ ,滴加液溴,约0.5ｈ 滴毕, 0- 10℃保温反应 1 ｈ . 分批加入3-氟吡啶-2-甲酰胺, 0-10 ℃ 反应0.5ｈ ,然后升温至 50 -60℃ 反应 3ｈ . 反应完毕,加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴,加入180ｇ 乙酸乙酯萃取,水洗,分液,脱溶剂,得到 2-氨基-3-氟吡啶粗品,正庚烷重结晶,得到类白色粉末状固体.
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