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(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯 CAS No. 207557-35-5

2006年3月30日,诺华公司研发的治疗2型糖尿病的新药维达列汀(vildagliptin,代号为LAF237,商品名为Calvus)向FDA提交上市申请,FDA正式接收并开始为期1年的审查.本品是一种具有选择性,竞争性,可逆的DPP-4抑制剂.目前维他列汀仅在欧洲批准上市,国内还没有成品药的生产厂家.故维他列汀的工艺研究具有重大的经济价值.(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为该药的关键中间体.本文简述其制备工艺.

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本课题以反应步骤较少,原料易得,操作简便为指导原则,选取路线为N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成路线.即以L-脯氨酰胺为起始原料经过氯乙酰化,酰胺脱水制得N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯. (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成反应式
实验操作:
向 250ml 烧瓶中加入 45ml i-PrOAc,5ml DMF,13.6ml 氯乙酰氯,称取 17.1g L脯氨酰胺,溶于 78ml DMF,在 25℃下滴加到烧瓶中,1h 加完.控制温度为 35℃,搅拌 2h.将温度降至 25℃,加入 13.8g 三聚氯氰,40min 加完.搅拌反应 1h.将反应物倒入 200ml 水中.用 EtOAC 萃取三次,每次用量 200ml,直至 TLC 显示母液中无产品.有机相用 5%的碳酸氢钠溶液洗涤三次,每次用量 200ml.洗涤完毕用无水硫酸钠干燥.旋蒸得到固体.将此固体用 65ml的异丙醇加热至回流溶解,静置冷却过夜.过滤得到白色晶体.产率 52.9%,mp 为 52.9℃-55.1℃.H-NMR(CDCl3):/ppm=2.10-2.40(m,4H,2,3-CH2),3.54-3.73(m,2H,4-CH₂)4.03-4.21(m, 2H, 5-CH2), 4.76-4.86(m,1H, 1-CH).IR(KBr压片,cm'):v3001.5,2941.8,2882.3,2240.1,1658.3,1420.5,790.7.其中:3001.5 cm,2941.8 cm ,2882.3 cm为-CHz-伸缩振动产生的吸收峰.2240.1 cm'为 C=N 伸缩振动产生的吸收峰.1658.3 cm为羰基伸缩振动产生的吸收峰.1420.5 cm为-CH2-面内弯曲振动产生的吸收峰.790.7 cm'为 C-Cl 伸缩振动产生的吸收峰. 产品链接: CAS No. 207557-35-5››
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