报道一,
3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺(D10)
3,4,5-三氯哒嗪(470mg,2.56mmol)的乙醇(30ml)溶液冷却至0℃并用氨气饱和并在室温下搅拌4天.然后将反应混合物用氮气吹洗2h,并过滤以除去氯化铵.用无水乙醇洗涤滤饼,将滤液和淋洗液直接用于下一步骤.MS(电喷雾):m/z[M+H]+＝164,165,166,167,168,169
4-氨基哒嗪(D11)
3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺(可以如描述10中所述制备;419.8mg,2.56mmol),氢氧化钠(246mg,6.14mmol)和Pd/C(136mg,0.128mmol)的乙醇(20ml)溶液氢化过夜.将反应混合物用氮气吹洗并过滤.滤液浓缩为残余物并用乙酸乙酯研磨.再次过滤混合物以收集固体,将其干燥以生成黄色固体状标题化合物.98mg.MS(电喷雾):m/z[M+H]+＝96
报道二,
将50mL氨冷凝在200mL配备有干冰冷凝器的3口烧瓶中.在添加晶体Fe(NO3)3后,在-78℃,加入呈小片的钾(468mg,12.0mmol).移去冷却槽,并使亮深蓝色的混合物轻微回流,直到获得浅灰色的浆料.冷却至-78℃后,加入0.35mL(4.80mmol)哒嗪,并搅拌混合物10分钟.添加若干小份固体KMnO4(2.65g,16.8mmol),移去冷却槽,并搅拌混合物10分钟.用1.2克固体氯化铵小心猝灭反应.加入20mL甲醇,并在通风橱中蒸发氨.通过CELITE助滤剂过滤黑色混合物,真空浓缩滤出物,并在SiO2(100%CH2Cl2至10%MeOH的CH2Cl2溶液,梯度)上纯化生成的黑色固体,生成4-氨基哒嗪,为褐色固体(380mg;83%产率).
报道三,
1,3,4,6-三氯哒嗪的制备
在1000mL三颈烧瓶中,加入200.00g(1.35mol)3,6-二氯哒嗪,磁力搅拌下升温到100℃,待3,6-二氯哒嗪溶解完全后通氯气,多余的氯气用氢氧化钠水溶液吸收.逐渐升温到120℃保温,并持续通入氯气反应6h以上.取样用薄层层析检测,展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1),直到原料反应完全.将反应液倒入800mL石油醚中,室温下静止结晶12h,抽滤,40℃真空减压干燥8h,得无色结晶粉末232.2g(1.28mol),收率94.8%,熔点58-60℃,与文献值基本一致,m/z［MH+］183.01(100%).
2,3,6-二氯-4-氨基哒嗪的制备
在高压反应釜中加入220.0g(1.20mol)3,4,6-三氯哒嗪,1000mL无水甲醇,待原料完全溶解后密封反应釜并抽真空,然后通入氨气至饱和,密封反应釜逐渐升温到80℃保温,并不断补充氨气8h以上.取样薄层层析检测,展开剂石油醚∶乙酸乙酯(1∶1),直到原料反应完全.将反应物倒入1200mL蒸馏水中,80℃下搅拌2h,蒸馏掉大部分甲醇后,冷却至室温,静止结晶12h.抽滤,固体用无水乙醇400mL加热溶解后,冰箱内静置结晶8h.抽滤,晶体60℃真空减压干燥8h,得土黄色结晶148.7g(0.91mol),收率为75.8%.熔点208-210℃,m/z［MH+］165.98(100%).
3,4-氨基哒嗪的制备
在高压反应釜中加入120.0g(0.73mol)3,6-二氯-4-氨基哒嗪,800mL无水甲醇,原料溶解完全后,分3批加入60.0g(1.50mol)氢氧化钠,加入12.0g10%干燥钯炭,密封反应釜并抽真空后,通入氮气置换3次空气,通氢气置换3次氮气,连续通氢气保持1.5-2.0MPa,反应釜逐渐升温到80℃,保温6h以上.取样经薄层层析检测,展开剂二氯甲烷∶甲醇(9∶1),直到原料反应完全.抽滤,滤液在60℃下减压浓缩,硅胶柱层析,二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱,回收溶剂,用无水乙醇100mL加热溶解后,冰箱内静置结晶8h.抽滤,晶体60℃真空减压干燥8h,得黄色粉末46.2g(0.49mol),收率为67.1%,纯度98.6%.熔点95-97℃,1HNMR(400MHz,DMSO,δ):7.838-7.842(s,J=1.6Hz,1H),5.374(s,2H),6.494-6.516(d,J=8.7Hz,1H),8.359-8.375(d,J=6.4Hz,1H),8.465(s,1H).m/z(M+Na):118.32.
报道四,
在氮气保护下,向干燥的100L氢化釜中加入50L的无水乙醇,慢慢加入化合物1(3,6-二氯哒嗪-4-胺,8.15Kg,50mol,1.0eq),搅拌下溶解完成后,再依次加入NaOH(氢氧化钠,2.4Kg,60mol,1.2eq),Pd/C(5%干钯炭,30g,0.03eq),室温25℃反应6-8小时,HPLC检测,原料消失后,取砂芯漏斗,垫适量硅藻土,减压抽滤反应液,将钯炭和析出的少量氯化钠固体滤除.滤液导入到100L旋蒸中,减压蒸馏浓缩至干,得到4-氨基哒嗪中间体(4.5Kg,产率94.7%).
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