近年来针对沙利度胺及其衍生物的研究非常活跃. 4-硝基沙利度胺的合成一般需要 3步反应, 而且产品需要经过多步重结晶 . 1999年 , Muller等 以 N-乙氧甲酰基邻苯二甲酰亚胺和 L-谷氨酰胺为原料 , 经过两步反应以较高的收率得到了沙利度胺 . 但是这个反应的原料和第二步反应所用的成环试剂N ,N′-羰基二咪唑 (CDI)都比较昂贵.用微波辐射 N-邻苯二甲酰-谷氨酸和尿素或硫脲 , 以 63%- 85% 的收率得到了沙利度胺. 而用微波辐射邻苯二甲酸酐和 L-谷氨酰胺 , 则得到沙利度胺的收率非常低.本文参考N-邻苯二甲酰谷氨酸的方法 , 在真空条件下加热 L-谷氨酰胺和邻苯二甲酸酐 , 希望得到 N-邻苯二甲酰谷氨酰胺 , 结果却一步得到了目标化合物4-硝基沙利度胺.尽管一步法合成沙利度胺时收率偏低 (24%) , 但是在合成苯环上取代的沙利度胺时 , 其收率和其它文献相比则比较理想, 而且由于反应步骤少 , 后处理简便 , 与以往的多步骤合成沙利度胺及其衍生物的方法相比具有合成方法简便,纯化处理容易, 总收率高等优点. 4-硝基沙利度胺的合成反应式... 4-硝基沙利度胺的合成反应式
实验操作:
方法一,
在带磨口的反应瓶中加入混合均匀的 2. 0 g(1. 4 mmol)4-硝基邻苯二甲酸酐和2. 0 g(1. 4 mmol)谷氨酰胺的混合物 , 加热至 140℃使反应物熔化后开始搅拌 , 在开始的 30 min内用玻璃棒将升华的邻苯二甲酸酐移回反应体系中 , 此后将体系接真空泵 (133- 266 Pa) , 升温至 170℃左右 , 反应 4h后停止 , 得到黄色固体. 加入 15 mL 1, 4-二氧六环 , 加热搅拌使固体全部溶解 , 减压蒸出二氧六环 , 加入 30 mL丙酮 , 于搅拌下析出沉淀 , 过滤后 , 用 60 mL水洗 3次 , 再用丙酮洗 2次 , 收集过滤得到的固体 , 真空干燥得白色固体.将粗产品用硅胶色谱柱分离提纯 [V(CHCl 3)∶ V(EtOAc)= 5∶ 1], 得到 4-硝基取代的沙利度胺. 收率: 41% , 熔点: 230- 231℃.
方法二,
邻苯二甲酰亚胺(1)的微波合成
以4-硝基邻苯二甲酸酐为原料,用尿素法合成邻苯二甲酰亚胺.依次在 50 mL 圆底烧瓶中加入苯酐(0. 74 g,5mmol),尿素(0. 20 g,3 mmol)和 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0. 8 ml),在微波(400 W,2450 MHz)下搅拌回流反应 4 min,原料溶解完全,体系无色澄清,室温下迅速全部析晶,TLC 检测反应完全.冷却后向烧瓶中加入少量蒸馏水,体系立即变成乳白色悬浮液,抽滤,滤饼经过水洗干燥得白色针状结晶.
N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(2)的合成
4-硝基邻苯二甲酰亚胺(1)(15 g,102 mmol),三乙胺(pH 值 8-9,18 mL,129 mmol)和 50 mL DMF(溶剂)混合均匀,通入氩气保护,在冰浴 0 -5℃下,边搅拌边滴加氯甲酸乙酯(16. 5 mL,185 mmol),滴毕升温至 25-30℃ 下反应 4 h.将反应体系倾入300 mL 冰水中,剧烈搅拌,冷冻,收集白色固体粉末,并用氯仿萃取.之后将萃取液用少量无水硫酸钠干燥,去除干燥剂,将滤液于冰箱中冷冻过夜.抽滤除去未反应的邻苯二甲酰亚胺,用氯仿,石油醚(60-90℃)混合溶剂重结晶,收集到 20. 5 g白色结晶固体.
N-邻苯二甲酰基谷氨酰胺(3)的合成
将 L-谷氨酰胺(2. 19 g,15 mmol)与Na 2 CO 3 (1. 67 g,15. 75 mmol))溶于 37. 5 mL 水溶液中,在搅拌下迅速加入自制的 N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(2)固体 3. 19 g.反应 1 h 后抽滤移除未反应完的(2).用6 mol·L－1的HCl 调节滤液 pH 值为1-2,得到的乳白色悬浮液搅拌 2 h 后抽滤,干燥,收集到白色粉末.
4-硝基沙利度胺(4)的微波合成
在 50 mL 单颈圆底烧瓶中加入 N-邻苯二甲酰基谷氨酰胺(3)(0. 5 g,1. 81 mmol)和醋酸乙酯(3 mL)搅拌均匀,加入羰基二咪唑(CDI)(0. 395 g,2. 4 mmol),并加入 4,4-二甲氨基吡啶 (4-DMAP) (1 mg,0. 008mmol)作为催化剂,混合溶液在微波(300 W,2450MHz)下搅拌回流反应 15 min,原料溶解完全,溶液无色澄清,底部生成大量白色细颗粒状粉末.过滤溶液,并用少量醋酸乙酯洗涤固体,干燥得目标产物.
产品链接: CAS No. 19171-18-7››联系我们可以获取更多内容.
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