日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法.其存在以下不足之处:该路线步反应用到了剧毒的二氧化硒,对相关作业人员是很大的安全隐患;起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高;步反应收率较低,仅为35%,不适合工业化生产.
具体方法:
方法一:
(1)在500mL三口瓶中,加入乳清酸(15.6g,0.10mol),然后加入300mL无水甲醇,搅拌下降温至0℃,保持温度0-5℃滴加氯化亚砜(10.9mL,0.15mol),滴毕升温至回流搅拌反应6小时.稍冷,减压蒸干溶剂,加入50mL无水甲醇脱带.加入150mL甲基叔丁基醚,室温搅拌1小时,抽滤,甲基叔丁基醚洗.干燥,得15.8g化合物1,收率92.9%.
(2)在500mL三口瓶中,加入化合物1(15.8g,0.093mol),然后加入300mL无水甲醇,室温搅拌溶清,加入无水氯化钙(20.6g,0.19mol),搅拌下降温至0℃,保持温度0-5℃分批加入60%硼氢化钠(17.6g,0.28mol),加毕升至室温搅拌过夜.抽滤,30mL无水甲醇泡洗滤饼,滤液用冰乙酸中和至pH＝7,然后减压蒸干溶剂,加入100mL叔丁醇,室温搅拌1小时,抽滤,叔丁醇洗.干燥,得11.5g化合物2,收率87.1%.
(3)在250mL三口瓶中,加入化合物2(11.5g,0.081mol),然后依次加入115mL二氯甲烷,氯化亚砜(17.6mL,0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺,加毕升温至回流搅拌反应2小时.冷却至室温,抽滤,二氯甲烷洗,干燥,得11.8g,6-(氯甲基)脲嘧啶,收率90.8%.
方法二:
采用氧化铜氧化法合成6-甲酰基尿嘧啶
在500L反应釜中,将6-甲基尿嘧啶(20.0kg,158.59mol)加入150L乙酸中,搅拌下加入200g氧化铜,常压向体系中通入空气.加热至110℃,反应液颜色由白色浑浊变为绿色混浊液,继续保温反应5h,TLC跟踪原料点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1),反应完成.
反应完毕后减压(55℃,0.09MPa)蒸干溶剂乙酸,硅藻土过滤,滤液冷却至室温,用浓盐酸调节pH≈1,静置8小时,抽滤,滤饼用10L乙醇洗,60℃鼓风干燥7小时,得淡黄色固体化合物1(8.2kg,收率为37%).
所得淡黄色固体化合物1的1HNMR结果显示,所得淡黄色固体化合物1为6-甲酰基尿嘧啶.
6-羟甲基尿嘧啶的合成
在500L反应釜中,将化合物1(8.2kg,58.53mol)加入到82L四氢呋喃中,开启搅拌,加入硼氢化钠(2.38kg,64.38mol),室温(20℃)搅拌20min,慢慢滴加100mL水,有气泡产生,保持温度(20℃)搅拌3小时,TLC跟踪化合物1点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1),反应完成.
反应液慢慢加入42L水,减压蒸除四氢呋喃,反应液澄清,冷却至室温,用浓盐酸调节pH≈1,静置3小时,离心,得滤饼;滤液减压蒸干得固体,加入10L水搅拌30min,抽滤,滤饼合并,60℃减压干燥8小时,得类白色固体化合物2(8.0kg,收率为96.20%).
所得类白色固体化合物2的1HNMR结果见,为本发明实施例2所得6-羟甲基尿嘧啶的1HNMR谱图.结果显示,所得类白色固体化合物2为6-羟甲基尿嘧啶,纯度为98.8%.
6-(氯甲基)脲嘧啶的合成
在500L反应釜中,将化合物2(8.0kg,56.29mol)加入到80L二氯甲烷中,开启搅拌,室温下(20℃)加入8L二氯亚砜,保持室温慢慢滴加4LDMF,溶液变澄清,反应3h,有大量白色固体析出.TLC跟踪化合物2点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1),反应完成.反应液离心,滤饼60℃鼓风干燥6小时,得类白色固体6-(氯甲基)脲嘧啶(5.0kg,收率为55.56%).
所得类白色固体6-(氯甲基)脲嘧啶的1HNMR结果显示,所得类白色固体为6-(氯甲基)脲嘧啶,纯度为99.2%.
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