农药纳米制剂产业化助剂的研发与应用进展

摘自<世界农药>2024年7月
作者:曹雄飞, 刘变娥(江苏擎宇化工科技有限公司)
近年来, 国内外政策导向大力支持纳米农药的 发展. 2018年以来农业部持续开展纳米农药防治病 虫害试验示范, 已表明纳米农药具有良好的防效, 能够提高田间作业效率, 深受专业化防治服务组织 的好评. 2018年7月, 农业农村部印发的<农业绿 色发展导则(2018—2030)>指出, 重点发展纳米智能 化控释肥料, 绿色环保型纳米农药. 2021年5月, 中国农科院植保所组织召开<农药纳米制剂产品质 量标准制定规范>的实施方案研讨会, 正式明确我 国纳米农药产品相关质量标准工作, 同年通过审定. 2022年, <′′十四五′′全国农药产业发展规划>明 确指出:鼓励纳米技术在农药剂型上的创新应用, 充分利用新工艺, 新技术, 大力发展纳米化. 2023年7月′′十四五′′国家重点研发计划′′安全高效的绿 色纳米农药新制剂创制与产业化′′揭榜挂帅项目在 北京举行启动会. 2024年3月底′′中国化学会第一届纳米农药学术讨论会′′在北京召开, 交流纳米农 药理论与应用最新研究成果. 这类政策的发布以及 学术会议的召开, 不断提高我国纳米农药的技术水 平, 同时也推动我国农药产业转型升级与绿色植保 技术发展.
近年来, 纳米农药助剂开发应用已取得了一定的进展. 不同类型的传统助剂通过协同应用已被大量筛选用于纳米体系, 同时国内一些高校及助剂企业也对新型助剂的不同结构特点对纳米体系稳定性的影响等进行了深入的研究与开发应用.
农药纳米制剂用助剂研究进展
1, 传统助剂在纳米体系中应用
传统表面活性剂在纳米体系中已用于解决纳米乳液和纳米悬浮液等易沉降, 分散差等问题. Nusrat等[5]采用高速剪切水分散法开发吡虫啉和水不溶的植物杀虫剂辣椒油树脂的纳米体系, 平均粒径<50nm. 该纳米制剂具有很好的渗透性, 降低了接触角, 增强吡虫啉在烟粉虱上的防治效果. 其纳米体系中应用Tween20, NP-13和Atlox4916等按照一定的比例协同, 确保活性成分均匀分散, 延迟析晶. 当体系的混合自由能接近0时, 助剂的相互协同作用最强. 李彦飞等[6]采用微射流均质机制备不同有效含量的甲维盐纳米乳剂, 助剂用常规的表面活性剂如EO-PO-EO嵌段聚醚SynperonicPE/F127, C12-14, C16-18脂肪醇聚氧乙烯醚O-30, MOA-23等, 加工的甲维盐纳米乳剂提高了其分散度与沉积量, 增加其在靶标的粘附性和渗透性, 从而提高了利用度. 利用相转变组分法制备纳米乳时, 常用的一类助剂是离子液体(ILs), 是由阴离子部分和阳离子部分组成的, 其中一些具有长链烷基的ILs可以在微乳状液和水溶液中自组装形成聚集, 从而表现出表面活性, 提高对药物的溶解度. Zhao等[7]研究了ILs的烷基链长度和浓度对氯菊酯纳米尺寸, 多分散性, 电位, 黏度和稳定性的影响. 用ILs制备的带正电荷的纳米乳剂降低作物靶标表面的接触角, 提高应用效果.
2, 新型结构纳米农药用助剂
随着纳米农药研究的不断深入, 传统的表面活性剂在控制纳米尺寸稳定性方面存在不足, 更多新型的纳米农药用助剂被研发出来.
一些原料易得, 具有简单合成工艺的聚合物助剂在纳米乳液体系中控制体系稳定, 提高药液利用率等方面应用效果突出. Yan等[8]以季戊四醇与2-溴-异丁酰溴为原料制备中间体, 再与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯发生可逆加成聚合形成两亲性星型聚合物(SPc), 用于制备纳米乳剂, 其合成工艺简单, 化学原料来源容易. 制剂加工工艺也较简单, 将农药有效成分和SPc在双蒸馏水中通过简单的混合形成自组装纳米乳体系, 在氢键, 范德华力, 静电作用力等作用下, 分别使苦参碱, 噻虫嗪和阿维菌素等原药纳米化, 提高药物溶解度, 提高在靶标上的穿透性, 促进了药物的吸收与传导. 木质素是一种天然高分子化合物, 木质素基分散剂在研磨工艺的纳米悬浮剂中研究应用具有一定的潜力. 林跃琪[9]对木质素基结构进行改性, 发现一定磺化度和分子量大小的木质素磺酸盐对阿维菌素等有效成分可确保纳米尺寸的稳定性. 于杰瑶等[10]研究发现较高分子量的木质素分散剂有利于在农药颗粒表面上形成多个吸附位点, 提高吸附强度. 同时木质素分子中含有大量的苯环, 共轭结构和酚羟基, 具有良好的紫外吸收性能, 该研究填补了木质素分散剂在纳米农药应用的空白.
纳米制剂产业化用助剂应用实践
目前已产业化的纳米农药除了微乳剂以外, 其他类型的较少, 这可能与其制剂体系的稳定性和规模化制备技术有关. 非载体型研磨工艺纳米悬浮剂和低能乳化法制备的纳米乳剂等可能会优先实现产业落地, 这2种剂型因可以不使用或者少用有机溶剂而受到行业的青睐. 市场已有一些这类产品被报道, 但目前反馈均存在研磨效率低, 稳定性差, 对不同来源, 不同工艺性质的原药适应性差等问题, 因此相应合适的助剂选择至关重要. 高分子聚合物增溶助剂可以提高难溶性药物的溶解度, 可推动对纳米乳剂产业化, 具有一定的研究开发价值. 另外新型弱阳离子结构, 新型聚羧酸盐结构的助剂和改性磺酸盐助剂协同作用对提高颗粒研磨效率, 控制粒径增长等方面具有明显优势, 可推动纳米悬浮剂产业化.
1, 纳米乳剂用助剂开发实践
对于纳米乳剂体系, 其形成理论最主要的是增溶理论. 一般情况下选择合适结构的非离子乳化剂, 其浓度达到临界胶束浓度即可产生增溶作用, 形成纳米乳剂. 但由于热力学不稳定, 增溶作用不一定形成稳定的纳米乳体系, 这对助剂增溶, 乳化等效果的要求很高. 高分子聚合物增溶助剂对提升纳米乳液的稳定性具有正向作用, 当聚合物助剂在水中形成内部非极性外部极性的胶束时, 不同极性的有效成分分别选择插入胶束内部非极性中心区和被吸附于胶束表面的亲水基上, 进而达到增溶的目的, 形成外观透明的纳米乳剂.
高分子聚合物胶束和传统的增溶剂比较具有非常明显的优势:1)疏水内核溶解或夹带疏水药物, 亲水外壳可保护药物不受周围水环境的影响, 同时形成的空间网络结构, 使得溶液表观黏度增加, 为药物颗粒提供稳定性;2)亲水外壳使胶束具有′′隐身′′特性, 减少胶束和内源性物质之间的非特异性相互作用, 能够抑制有效成分的光分解, 化学分解等;3)适当的尺寸和较小的多分散指数(PDI)提供体系的稳定性;4)用于形成胶束的高分子材料可以量身定做, 分子可设计性强, 以满足有效成分溶解的要求[11]. 因此聚合物增溶形成的纳米乳剂是最易于产业化的纳米农药之一. 不同类型的聚合物对有效成分的增溶效果不同, 聚合物结构中较长的非极性链有助于增加与疏水物质之间的作用, 从而提高难溶药物的溶解度. Zhang等[12]开发了胺功能化的聚(环氧乙烷)-b-聚(己内酯)(PEO-PCL)两亲共聚物, 作为增溶剂, 增加蓖麻碱的溶解性, 制备的纳米乳剂在靶标表面上有更强的黏附性.
笔者团队通过超支化结构的聚合物增溶助剂包裹甲维盐, 高效氯氟氰菊酯等有效成分, 增溶效率较高. 通过简单的搅拌, 低能乳化工艺即可将甲维盐和高效氯氟氰菊酯分别增溶10%, 5%的含量, 同时具有很好的抑制分解的效果. 超支化结构的聚合物增溶得到的纳米乳剂普遍具有很好的速效性, 较市售微乳剂速效性提升约30%以上, 但其不同的结构对乳液稳定性和在靶标表面的穿透性影响较大, 可针对靶标特性进行分子结构调整.
2, 纳米悬浮剂用助剂开发实践
对纳米悬浮剂体系, 理论上大多数原药都可以通过湿法介质研磨的方法制备纳米尺寸, 但有些有效成分如茚虫威, 虱螨脲等用传统的分散剂研磨效率极低, 若想提高研磨效率必须足够润湿颗粒表面, 而润湿剂又会与分散剂竞争吸附, 且小颗粒的高表面自由能更高, 其在储存过程中颗粒更容易发生团聚, 其纳米尺寸很难保持. 据笔者调研, 大部分厂家部分商品化的纳米农药悬浮剂平均粒径在1μm以上, 且54°C热储2周后粒径均呈现较大增长, 基本回到常规悬浮剂水平. 因此稳定的纳米农药悬浮体系对助剂的分散吸附性能要求极高, 如何提高纳米悬浮剂的磨效如何保持纳米悬浮体系的分散稳定性如何保证稀释后仍然是纳米尺寸以及如何保障纳米制剂的药效更好这些问题都离不开助剂的合理调控. 新型弱阳离子, 新型聚羧酸盐与磺酸盐结构分散剂对纳米悬浮体系提高研磨效率及粒径控制具有一定的潜力.
分散剂稳定固体颗粒的机理主要取决于吸附性质和分散性能, 不同结构的分散剂及分散剂组合体系在有效成分颗粒表面的吸附量, 吸附层厚度和吸附性质上存在很大的差异, 当2个带有聚合物吸附层的粒子相互靠近时, 刚性吸附层活动自由度会渐少, 产生熵斥力位能;当为弹性吸附层时, 受到压缩会产生弹性斥力位能, 表现出更好的稳定性. 何静静[13]以苯乙烯, 丙烯酸和马来酸酐为原料, 合成梳型聚羧酸盐共聚物, 再用不同分子量的聚乙二醇对共聚物进行改性后, 发现其对分散染料的磨效与分散剂支链长度, 原料的单体摩尔比有很强的关联性. 因此聚羧酸盐分散剂的结构, 分子量等因素会对纳米悬浮剂的加工磨效及稳定性产生不可忽略的影响, 分散剂的选择至关重要.
笔者团队研究实践发现:传统磷酸酯, 聚羧酸盐类型的分散剂在研磨纳米悬浮体系时润湿作用较好, 但是控制稳定性即控制纳米颗粒尺寸方面效果较差, 需要平衡润湿和稳定性的关系. 新型弱阳离子高分子聚合物分散剂和新型结构的聚羧酸盐分散剂通过侧链苯环或者类苯环的结构与大多数原药结构之间存在相似相溶的原理, 促进牢固吸附, 一定链长的烷基侧链提供氢键, 色散力等, 提高分散能力;阳离子提供足够的静电斥力;大分子结构提供空间位阻. 在虫螨腈, 戊唑醇, 丙硫菌唑等有效成分上应用具有很好的控制颗粒稳定性的作用, 可将其粒径控制在500nm左右, 通过吸附性能的检测, 发现其吸附量明显优于传统的聚羧酸盐分散剂, 且吸附更牢固, 耐电解质, 与高电解质体系混用时稀释稳定性较好. 制备的纳米悬浮液的防效较普通尺寸的悬浮剂药效普遍提升20%左右.
纳米农药助剂应用展望
产业化层面而言, 载体型和非载体型纳米农药其生产效率和稳定性能均离不开助剂的合理应用. 聚合物增溶剂可以提高难溶性药物的溶解度, 具有抑制药物分解, 促进有效成分在靶标内吸收等功能特点, 同时分子结构可设计性强, 对实现纳米乳剂低能乳化制备具有非常重要的作用, 是实现纳米乳剂产业化最有效的助剂之一. 新型结构的弱阳离子, 高分子聚羧酸盐分散剂与磺酸盐改性物在纳米悬浮体系中对提高研磨效率, 控制颗粒稳定等方面具有优异的性能, 其结构的探索对实现纳米悬浮剂产业化具有很好的推动作用. 如今, 还需要加快纳米农药用助剂开发, 加强对不同结构类型的助剂在纳米体系中的评价, 建立合理的助剂调控稳定性评价方法, 加快纳米农药推广应用进程.