氟唑菌酰胺及其关键中间体TFBA合成路线,哪些更具工业化前景

来源:<农药>2024年12期
作者:罗先福, 易阳杰, 柳爱平, 杜升华, 干兴利, 刘欢
氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是德国巴斯夫公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂, 也是巴斯夫重点打造产品之一. 氟唑菌酰胺 CAS 号为907204-31-3, 2011 年率先在英国取得登记, 2012 年上市, 商品名为Xemium, 现已在美国和中国等超40个国家登记, 上市, 可用于谷物和蔬菜等多种作物, 防治褐斑病和灰霉病等20多种病害. 氟唑菌酰胺自上市来销售额一路攀升, 2015 年超越啶酰菌胺成为SDHI类杀菌剂首席产品, 2020年销售额达5. 33亿美元, 预计年销售峰值将达6. 00亿欧元.
1, 氟唑菌酰胺的合成路线
氟唑菌酰胺的合成路线较多, 根据和3', 4', 5'-三氟-2-氨基联苯(TFBA)反应物料的不同, 可分为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线, 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线, 3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线, 2, 2, 2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线, 5-(2, 2-二氟乙酰基)-2, 2-二甲基-1, 3-二烷-4, 6-二酮(DFDO)路线及其他路线.
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3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线
DFPC法合成氟唑菌酰胺的路线图见图1. 刘安昌等以三乙胺为缚酸剂, 用未经精制的 TFBA与 DFPC 在甲苯中回流反应 5 h 得氟唑菌酰胺, 归一含量 95. 2%, 收率 82. 3%. 王刚等以三乙胺为缚酸剂, TFBA 与过量的 DFPC 在二氯甲烷中室温搅拌得氟唑菌酰胺, 归一含量95. 2%, 收率41. 7%. Michael等以吡啶为缚酸剂, 将TFBA的甲苯溶液和过量的吡啶加热至 55 °C, 滴加等摩尔量 DFPC的甲苯溶液, 反应结束后升至70 °C, 依次用盐酸, 饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤, 无水硫酸钠干燥后经柱层析得到氟唑菌酰胺, 收率93%, Jasch等用同样的方法得到氟唑菌酰胺的收率为 92%. Zhang等以吡啶为缚酸剂, 四氢呋喃为溶剂, 氟唑菌酰胺收率为83%.
DFPC 路线合成氟唑菌酰胺通常需要使用过量的吡啶, 三乙胺等缚酸剂, 生成的吡啶盐酸盐, 三乙胺盐酸盐等物料需要大量的液碱中和, 废水量大;然后精馏回收无水吡啶, 无水三乙胺的能耗大. 尹凯等不使用缚酸剂, 将TFBA的甲苯溶液加热至45 °C后滴加 DFPC, 然后升温至 70 °C反应. 保温反应结束后经后处理得氟唑菌酰胺, 外标法分析含量99% 以上, 收率 90. 5%. Reichert 等在负压下向DFPC 的甲苯溶液滴加 TFBA 的甲苯溶液, 85 °C保温反应1 h得氟唑菌酰胺, 收率高达92%. 不使用缚酸剂可以减少′′三废′′产生, 适用于工业化生产.
1. 2
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线
EDFPC 法合成氟唑菌酰胺的路线图见图 2. Braun将 EDFPC 和 1. 1 倍摩尔量的 TFBA 在干燥的反应瓶中混合(无溶剂), 搅拌下滴加 1. 5 倍摩尔量三甲基铝的甲苯溶液, 90 °C反应 3 h, 柱层析得氟唑菌酰胺, 收率 77%. Britton 等采用连续流合成方法, 以EDFPC为原料, 与1. 33倍摩尔量的TFBA在3. 33倍摩尔量的二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用下生成氟唑菌酰胺, 收率96%, 但存在着原材料价格过高等问题.
近年来, Kurihara 等将 EDFPC 和 TFBA 加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)中, 再加入乙醇钠, 80 °C反应 2 h得氟唑菌酰胺, 收率 92. 3%, 纯度为 97. 7%. 该方法直接使用 EDFPC 与 TFBA 生成氟唑菌酰胺, 省去了水解, 酰氯化反应步骤, 收率高且′′三废′′量小. 然而, 之前 Moradi 等用甲苯和 NMP 为溶剂, 碱用30% 甲醇钠的乙醇溶液, EDFPC 和 TFBA 在 70 °C反应 3 h, 边反应边减压采出甲醇, 乙醇和甲苯的共沸物, 最后用 GC-MS分析反应物中氟唑菌酰胺的纯度为39%, 可能效果不好没有后处理, 但同样操作用于联苯吡菌胺的合成, 收率 86. 1%, 纯度 94. 2%, 并得到黄晓瑛等的推荐. 另一方面, 该方法报道已有时日, 但国内外企业使用的方法都是生产 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸, 而不是生产 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯, 因此, 该方法需要进一步验证和优化.
1. 3
3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线
Zierke 等以 Pd(PhCN)
2
Cl
2
为催化剂, 2, 2-二甲基-1, 3-双(二苯基膦基)丙烷为配体, 二氮杂双环十一碳烯为缚酸剂(DBU), BDFP, TFBA和CO在DMF中反应20 h(150 °C, 1 MPa)制备氟唑菌酰胺, 收率为81%, 见图3.
该方法使用的 BDFP 较 3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-羧酸合成工艺简单, 只需要以二氟乙酰氯为原料, 经3步反应得到. 然而, BDFP路线存在反应时间长, 钯催化剂使用量大, 生产成本高等缺点, 难以工业化生产.
1. 4
2, 2, 2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线
Schmitt等以 1, 1, 3, 3-四甲基胍(TMG)为有机碱催化剂, TCDFP与TFBA在甲苯中室温反应16 h得氟唑菌酰胺, 见图4. 此方法规避了使用 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H吡唑-4-羧酸, TCDFP可由1, 1, 1-三氯-4-乙氧基丁3-烯-2-酮为原料, 经4 步反应得到. 但由于 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是多种杀菌剂的中间体, 具有规模优势, 成本更低, 该方法并不具有优势.
1. 5
5-(2, 2-二氟乙酰基)-2, 2-二甲基-1, 3-二烷-4, 6-二酮(DFDO)路线
刘胜学等以DFDO与TFBA在甲苯中回流分水5 h得酰胺化合物, 再依次与原甲酸三乙酯(TEOF)在乙酸酐中反应, 与甲基肼在乙醇中反应得氟唑菌酰胺, 总收率63. 8%, 见图5. 此方法不需使用 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸, 但将价格更高的 TFBA 过早引入反应路线, 增加了TFBA的消耗, 从而提高了原材料成本, 难以工业化生产.
1. 6
其他方法
程彦霓等以3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-羧酸为原料, 在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合剂和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的作用下, 与 2-碘苯胺缩合得 3-二氟甲基N-(2-碘苯基)-1-甲基-1-吡唑-4-酰胺, 然后在四(三苯基膦)钯等钯金属催化剂的作用下与3, 4, 5-三氟苯硼酸在四氢呋喃中经Suzuki偶联反应生成氟唑菌酰胺, 总收率74. 5%, 见图6. 此方法使用的 2-碘苯胺价格较高, 钯催化剂用量大, 原材料成本高, 且中间体及产物都需要柱层析的方法纯化, 难以工业化生产.
2, 3′, 4′, 5′-三氟-2-氨基联苯(TFBA)的合成方法
氟唑菌酰胺合成的关键中间体为 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和 TFBA. 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺(isopyrazam), 氟唑菌酰胺(fluxapyroxad), 联苯吡菌胺(bixafen), 氟 唑 环 菌 胺 (sedaxane), 苯 并 烯 氟 菌 唑(benzobindiflupyr)等SDHI类杀菌剂的通用中间体, 近年来成鸿静]和黄晓瑛等都报道了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成研究进展. 国内外对另一中间体TFBA的研究也较多, 关键在于联苯结构的构建. 根据构建方法的区别, TFBA的合成路线大致可分为 Suzuki 偶联反应路线, Negishi 偶联反应路线, GombergBachmann偶联反应路线, Diels-Alder环合反应路线及其他合成路线.
2. 1 Suzuki偶联反应路线
Suzuki偶联反应路线一般以3, 4, 5-三氟溴苯为原料, 与镁经格氏反应生成3, 4, 5-三氟苯溴化镁, 继续与硼酸酯反应, 水解得到3, 4, 5-三氟苯硼酸. 3, 4, 5-三氟苯硼酸可以与 2-氯硝基苯经 Suzuki 偶联反应合成3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 然后催化加氢得 TFBA, 也可以和 2-溴(氯, 碘)苯胺经 Suzuki 偶联反应合成TFBA. Suzuki 偶联反应需要用到昂贵的钯催化剂, 为了降低原材料成本, 开发廉价, 高效的配体以提升催化剂的效率, 减少催化剂的用量是国内外的研究重点. 至于不使用贵金属或过渡金属就能达到较好的效果, 只有刘玉超等的报道.
2. 1. 1 3, 4, 5-三氟苯硼酸与 2-氯硝基苯偶联后催化加氢反应
胡南开展了TFBA的小试和中试研究:以三苯基膦氯化钯为催化剂, 碱选择氢氧化钠, 四氢呋喃和水为溶剂体系, 2-氯硝基苯与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸回流反应得 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 经异丁醇重结晶后(收率 95%), 以甲苯为溶剂, 用 3% 钯/碳催化加氢得 TFBA, 总收率 90. 3%. 张昉等将 2-氯硝基苯, 1. 2 倍摩尔量的 3, 4, 5-三氟苯硼酸, 碳酸钾, 钯/石墨催化剂和乙二醇混合后在微波反应器中进行反应, 再经纯化处理获得 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 收率76%~85%. Xu等选择碳酸钾为碱, 甲苯四氢呋喃-水为溶剂体系, 以AntPhos为配体, 与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量0. 0054%)用于 2-氯硝基苯与 3, 4, 5-三氟苯硼酸反应, 110 °C搅拌反应 6 h, 几乎定量反应得到 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯. 尹凯等以二(乙酰丙酮)钯为催化剂, 碱选择碳酸钾, 甲苯和水为溶剂体系, 2-氯硝基苯与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸在85 °C反应 3 h得3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯(收率91. 1%), 然后以甲醇为溶剂, 用铈改性负载型镍基催化剂催化加氢得 TFBA, 总收率 89. 3%. Li 等以四苯基膦钯为催化剂, 添加配体三环己基膦四氟硼酸盐, 碱选择氢氧化钠, 四丁基溴化铵为相转移催化剂, 甲苯和水为溶剂体系, 2-氯硝基苯与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸回流反应得3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 经异丁醇重结晶后(收率 91%), 钯碳催化加氢得TFBA, 总收率89. 2%, 罗爱香等综合前者方法合成 TFBA, 效果相当. 周勇等以 1, 1'-双(二叔丁基膦)二茂铁为配体, 与乙酸钯, 氯化钯和双乙酰丙酮钯配位所得催化剂(摩尔量0. 005%)用于2-氯硝基苯与 3, 4, 5-三氟苯硼酸反应, 90 °C搅拌反应 2h, 3', 4', 5'- 三氟 -2- 硝基联苯的收率98%~98. 5%. 王言智等以 3, 4, 5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料, 使用 Pd/C 作为催化剂, 加入 DavePhos, RuPhos, dppf等配体, 在缚酸剂作用下经偶联反应得3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 然后直接通入氢气, 实现一锅法得到3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 收率88. 3%~96. 9%. Schaub 等以 PtBuCy2为配体, 与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量 0. 005%, Pd∶L=1∶4)用于 2-氯硝基苯与3, 4, 5-三氟苯硼酸反应, 100 °C反应 3 h, 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯的收率 91%. 该方法的反应路线见图7.
该路线得到的中间体3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯易纯化, 纯化后加氢得到的 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯纯度高, 可直接用于氟唑菌酰胺的合成, 是目前文献报道最多的路线, 各步骤研究充分, 合成方法成熟, 已经应用于工业化生产. 当然, 该路线仍然存在一些问题, 例如 3, 4, 5-三氟苯硼酸的合成收率不高, ′′三废′′量大;偶联反应使用均相催化剂的成本仍然较高. Zhang 等用还原氧化石墨烯负载钯纳米粒子作催化剂, 并用微波辅助, 2-氯硝基苯与 3, 4, 5-三氟苯硼酸在 100 °C下反应 1. 5 h, 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯的收率为 89. 7%, 但该方法达不到工业化要求.
2. 1. 2 3, 4, 5-三氟苯硼酸与2-溴(氯, 碘)苯胺偶联反应
孙娜波等以四(三苯基膦)钯为催化剂, 碱选择碳酸铯, 甲苯-乙醇-水为溶剂体系, 2-溴苯胺与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸在100 °C下反应5 h得TFBA, 产物经柱层析纯化后收率为 81%. 余彩虹以双三苯基磷二氯化钯为催化剂, 碱选择碳酸钾, 甲苯和水为溶剂体系, 2-溴苯胺与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸回流反应 6 h得 TFBA, 产物经正己烷/四氢呋喃混合液重结晶后收率为72. 1%. Maleckis等以三苯基膦氯化钯为催化剂, 碱选择碳酸钾, 二氧六环和水为溶剂体系, 2-溴苯胺与 3, 4, 5-三氟苯硼酸在 70 °C下反应3 h得TFBA, 经柱层析纯化后收率84%. Britton等以四(三苯基膦)钯为催化剂, 碱选择碳酸钾, 四氢呋喃和水为溶剂体系, 2-溴苯胺与3, 4, 5-三氟苯硼酸在70 °C下反应 16 h 得 TFBA, 收率 92%. 王刚等以[1, 1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂, 碱选择碳酸铯, 二氧六环和水为溶剂体系, 2-碘苯胺与过量的3, 4, 5-三氟苯硼酸回流反应3 h得TFBA, 经柱层析纯化后收率 86%. Zhen 等将 XPhos 与二氯化钯配位后作催化剂, 碱选择磷酸钾, 异丙醇和水为溶剂体系, 2-氯苯胺与过量的 3, 4, 5-三氟苯硼酸在100 °C下反应 16 h 得 TFBA, 经柱层析纯化后收率为93%. Wang等用N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)-丙基]乙二胺(KH792)对陶瓷膜表面进行处理后负载纳米Pd, 用于催化 2-溴苯胺与 3, 4, 5-三氟苯硼酸的偶联反应, 在乙醇中经60 °C反应12 h得TFBA, 收率78%. 该方法的反应路线见图8.
该路线直接用2-溴(氯, 碘)苯胺与3, 4, 5-三氟苯硼酸偶联, 缩短了反应路线, 可以提升 3, 4, 5-三氟溴苯的利用率. 然而, 在与3, 4, 5-三氟苯硼酸偶联反应过程中, 卤代苯胺的反应活性低于卤代硝基苯, 催化剂的量需要更多, 且 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯的纯化效率低于3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 催化加氢的收率很高, 综合比较, 该路线的效率不及2. 1. 1反应路线.
2. 1. 3 3, 4, 5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸偶联反应
Fayssal, Vincent等报道了卡利芳烃负载钯NHC催化剂用于3, 4, 5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸的偶联反应, 催化剂用量0. 2%(摩尔比), 碱选择磷酸钾, 乙醇为溶剂, 80 °C反应2 h, TFBA的收率为94%, 见图9.
该路线收率高, 且使用 2-氨基苯硼酸与 3, 4, 5-三氟溴苯反应, 提高了 3, 4, 5-三氟溴苯的利用率, 可以减少含氟′′三废′′的产生, 但催化剂结构复杂, 用量较大. 贾永林等以乙酰苯胺为起始原料, 经与三溴化硼反应生成 2-乙酰胺基苯硼酸, 再与 3, 4, 5-三氟溴苯通过镍催化剂偶联反应得到N-(3', 4', 5'-三氟[1, 1'-联苯]-2-基)乙酰胺, 最后经酸或碱水解反应得到TFBA, 总收率68. 1%, 其中偶联反应收率91%. 目前, 该路线的2-氨基苯硼酸不易得, 催化偶联催化剂相关报道较少, 还有进一步研究空间.
2. 1. 4 3, 4, 5-三氟苯硼酸与2-氯苯腈偶联反应
卢纹豪以3, 4, 5-三氟溴苯为原料, 制备成3, 4, 5-三氟苯硼酸后在PdCl2催化下与2-氯苯腈进行Suzuki偶联反应, 产物经水解, Hoffman 降解得到目标产物TFBA, 总收率为 49%. 李振华等对 Suzuki 偶联, Hoffman 降解等反应进一步优化, 总收率提升至60%~65%, 见图 10. 该路线是在 Kumada 偶联路线收率不佳的基础上改良而来, TFBA的总收率明显提升, 但没必要再用2-氯苯腈为原料, 增加反应步骤.
2. 2 Negishi偶联反应路线
Zierke 等以 3, 4, 5-三氟溴苯为原料, 与镁反应生成格氏试剂后再与氯化锌反应生成 3, 4, 5-三氟苯基溴化锌, 在(1, 3-二(2, 6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)催化下与 1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯发生 Negishi 偶联反应, 产物水解得TFBA, 总收率为92%, 其中1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯由2-氯苯胺与苯甲醛在乙醇中回流8 h缩合而得. 若2-氯苯胺的氨基不保护, 直接参与Negishi偶联反应得 TFBA 的收率为 65%;使用 2-溴苯胺, 收率则为55%, 见图11.
该路线不需要合成3, 4, 5-三氟苯硼酸, 具有收率高等优点, 但催化剂使用量大, 成本高, 难以工业化生产. 针对催化剂价格昂贵的问题, 曾原等将催化剂替换为 Ni(PCy)2Cl2(二(三环己基膦)氯化镍), TFBA 的收率为 90%, 原材料成本大幅降低, 使该路线具备了一定的优势.
2. 3 GombergBachmann偶联反应路线
Jasch和Heinrich等以3, 4, 5-三氟苯肼为苯胺选择性芳基化的自由基源, 5倍量的二氧化锰为氧化剂, 室温下在乙腈中发生Gomberg-Bachmann偶联反应得到 TFBA, 收率为 59%. 邹建平等以酞菁锰为催化剂, 苯胺的投料量降至10倍摩尔量, 30 °C下在甲苯中反应, 柱层析得TFBA, 收率提高至71%, 见图12.
该路线反应条件温和, 不需使用贵金属催化剂, 但反应物3, 4, 5-三氟苯肼不易得, 另一反应物苯胺需要大大过量, 回收能耗高. 另外, 副产物 3', 4', 5'-三氟-4-氨基联苯的产生难以避免, 副产物与产物物性相近, 分离困难, 难以达到工业化生产要求.
2. 4 Kumada偶联反应路线
卢纹豪采用3, 4, 5-三氟溴苯制备格氏试剂, 选取 MnCl
2
为催化剂, 全程以 THF 为溶剂, 与邻氯苯腈经 Kumada 偶联合成 3', 4', 5'-三氟-2-氰基联苯, 后经水解, Hoffman降解得到TFBA, 总收率为34. 6%, 见图13.
该方法未使用昂贵的催化剂, 但Kumada偶联步骤收率太低, 导致整个路线收率偏低, 原材料成本过高, 没有工业化价值.
2. 5 Diels-Alder环合反应路线
Korte 等报道了一条 Diels-Alder 环合反应路线:以3, 4, 5-三氟溴苯为原料, 与正丁基锂, 甲酸乙酯在-78 °C下反应生成 3, 4, 5-三氟苯甲醛, 再经 Herry反应, Diels-Alder环合反应, 溴代, 消去氧化等5步反应得到TFBA的前一步中间体3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 合成路线见图14.
该路线只合成到 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 还需催化加氢才到 TFBA. 虽然该路线避免了使用昂贵的钯催化剂, 但总收率只有 28. 9%, 且原材料使用种类多, 操作繁琐, ′′三废′′较多, 不适合工业化生产. 赵东江等以 1-硝基-2-(3, 4, 5-三氟苯基)乙烯和1, 3-丁二烯为原料, 在金属氧化物和阻聚剂的存在下反应得到 3', 4', 5'-三氟-2-硝基联苯, 产品纯度可达到 98% 以上, 收率可达到 91% 以上. 经过改进后的 Diels-Alder 环合反应路线减少了 2 步反应, 且收率大幅提高, 但原料1-硝基-2-(3, 4, 5-三氟苯基)乙烯不易得, 且需使用大量的金属氧化物, 难以工业化生产.
2. 6 其他反应路线
张照军等先将邻硝基苯甲酸与氢氧化钾成盐, 然后在乙酰丙酮钯, 碘化亚铜等催化剂的存在下与3, 4, 5-三氟溴苯发生脱羧偶联反应, 与醇类溶剂发生氢转移反应, 一锅法得 TFBA, 收率高达 96%, 见图15.
该路线不需要格氏, 催化加氢等危险反应, 具有反应步骤少, 收率高等优点, 然而, 脱羧偶联反应所用催化体系复杂, 催化剂用量较大, 反应条件苛刻(氮气保护下, 190 °C反应 22 h), 后处理复杂, 生产成本优势并不明显.
3, 结语与展望
通过对氟唑菌酰胺及其中间体 TFBA 的合成方法比对, 结论为:
对于氟唑菌酰胺的合成, 优选DFPC路线, 采用尹凯等的不加缚酸剂方法可以降低原材料成本, 减少′′三废′′产生, 节约能耗, 生产成本具有明显优势.
TFBA 的合成优选 3, 4, 5-三氟苯硼酸与2-氯硝基苯Suzuki偶联反应, 催化加氢路线, 该路线研究很充分, 工业化技术成熟. 另外, Negishi偶联反应路线具有3, 4, 5-三氟溴苯利用率高, ′′三废′′量小等优点, 可以进一步研究.
氟唑菌酰胺的化合物专利将于 2026年 2月 15日到期, 国内多家企业对其开展了产业化布局, 市场竞争将会非常激烈, 氟唑菌酰胺及其中间体的合成研究会更加深入, 未来氟唑菌酰胺的市场必将属于技术领先的企业.