富美实新型除草剂Rimisoxafen的合成路径优化研究与除草活性验证

摘自:<农药>网络首发时间:2024-12-30
作者:英君伍, 王继虓, 梁爽, 等(沈阳中化农药化工研发有限公司 新农药创制与开发国家重点实验室, 农药国家工程研究中心)
Rimisoxafen是FMC公司的含二氟甲基异唑和嘧啶结构的新型苯联异唑类除草剂, 于2021年3月获得ISO通用名. Rimisoxafen的CAS号 为1801862-02-1, 相对分子质量为358. 13, 中文化学名称为 3-氯-2-[3-(二氟甲基)异唑-5-基]苯基 5-氯 嘧啶-2-基醚, 英文化学名称为 5-(2-chloro-6-((5- chloropyrimidin- 2-yl)oxy)phenyl)-3-(difluoromethyl) isoxazole, 分子式为 C14H7Cl2F2N3O2. Rimisoxafen可能具备双重除草作用机制, 其作用机制新颖, 能够应用于玉米和大豆田, 用于防除阔叶杂草, 还可用于对 ALS 抑制剂类除草剂和草甘膦产生抗性的杂草, 尤其对抗性苋属植物特别有效. 同时, 对其他作物也具有潜在的应用可能性, 市场前景十分广阔.
Rimisoxafen为原杜邦公司在2015年7月23日公开专利中的化合物, 专利中报道的活性数据显示, 该化合物在16~125g/hm2剂量下, 在出苗前和出苗后, 对多种阔叶和禾本科杂草, 如稗草, 黑草, 猪殃殃, 巨狐尾草, 地肤, 野苋菜, 繁缕, 藜, 牵牛花, 大马塘草, 绒毛叶和苋菜藤子等杂草都具有优异的防治效果, 除草谱广, 对小麦具有一定的安全性;在水稻淹没测试中, 在250g/hm2剂量下, 对水稻田杂草, 如稗草, 沼生异蕊花和轮伞莎草具有优异的防效, 但在专利中的测试剂量下, 对大豆, 玉米和水稻等作物均有不同程度的药害.
Rimisoxafen的结构主要包括2个部分, 即嘧啶部分和取代的苯联异唑部分. 20世纪80年代, 该类含有嘧啶醚的苯联杂环类化合物被报道具有一定的除草活性, 住友化学工业株式会社, 石原产业株式会社, 组合化学工业株式会社等公司对该类结构均有专利报道, 日本曹达株式会社自1994年公开了多件该类化合物的世界专利, 保护范围很广. 中国药科大学, 华中师范大学也对该类化合物进行过研究, 创新性的将氨基噻二唑片段引入其中, 除草活性均有不同程度的提高. 但是早期的优化方向主要将嘧啶部分固定为4, 6-二甲氧基嘧啶, 结构上属于嘧啶水杨酸类除草剂, 其作用机制倾向于抑制乙酰乳酸合成酶(ALS), 而ALS抑制剂类除草剂, 全球已有约170种杂草对其产生抗性 , 抗性问题十分严重, 这也导致了各大公司对该类结构的优化逐渐失去了兴趣. 直到2015 年, 原杜邦公司公开了rimisoxafen及其类似物的化合物专利, 改变了传统的4, 6-二甲氧基嘧啶片段, 将其修饰为5-氯嘧啶基团, 同时, 对异唑部分也进行了大量的基团替换等修饰, 包括引入噻唑, 呋喃, 三唑, 吡唑, 嘧啶, 苯, 四唑, 二唑, 咪唑和吡嗪等取代基, 最终将其确定为3-二氟甲基-异唑-5-基, 除草活性和作物安全性均达到最优. 2020年后, 先正达, 拜耳等跨国农药公司, 也对该类结构产生兴趣, 截至目前, 已公开多件化合物专利, 结构变化十分新颖. 目前对rimisoxafen的报道很少, 但相信拥有新颖除草作用机制的 rimisoxafen, 在其上市以后, 一定会在除草剂领域大放异彩.
Rimisoxafen 的合成方法主要有以下2条路线.
路线 1:由原杜邦公司公开的化合物专利报道, 虽然在该专利中并未公开rimisoxafen的合成方法, 但可参考其类似物(化合物144)的合成方法, 对其进行合成路线推测, rimisoxafen可通过 1-(2-氯-6-甲氧基苯基)乙酮和二氟乙酰乙酸乙酯作为起始原料, 经缩合, 成肟, 合环和水解等4步反应制得目标物(见图2). 该路线以甲基保护的醚作为原料, 将乙酰基衍生成为异唑后, 再经三溴化硼脱保护, 生成关键中间体1, 最后再与2, 5-二氯嘧啶缩合得到目标物.
该路线起始原料不易得, 同时在制备中间体1步骤中, 需要用到大过量的三溴化硼试剂完成苯甲醚的脱甲基保护基, 且收率不足70%, 操作过于繁琐, 不适用于rimisoxafen的路线探索.
路线 2:是FMC公司在2021年6月10日公开的2件rimisoxafen工艺专利中的合成方法, 以2, 6-二 氯苯乙酮为起始原料, 以甲醇钠为碱, 与二氟乙酸乙酯低温下缩合得到二酮中间体, 再在高温条件下, 经亲核取代形成苯并吡喃酮中间体, 之后通过乙酸钠和盐酸羟胺共同作用, 进行开环与再合环的反应, 直接生成异唑取代的苯酚中间体1. 同时, 专利中以氯乙酰氯为原料, 经Vilsmeier反应, 制得活性中间态盐, 再与甲基异硫脲一锅合环生成5-氯-2-(甲硫 基)-嘧啶, 接着经氧化制得5-氯-2-(甲砜基)-嘧啶, 最后与中间体1通过缩合反应最终制得目标物(见图3).
该路线的起始原料廉价易得, 反应位点单一, 2, 6-二氯苯乙酮与二氟乙酸乙酯在进行缩合反应时, 能够高收率的获得二酮中间体, 该中间体可通过烯酮互变转化为羟基烯酮形式, 之后, 在羟基对苯环上的氯进行进攻时, 由于乙酰基的2, 6-位的2个氯是对称的, 无论对哪个氯进行进攻, 均得到同一合环产物, 同样可以得到较为纯净的苯并吡喃酮中间体. 在制备关键中间体1的过程中, 在乙酸钠和盐酸羟胺的作用下, 先开环再合环生成异唑的同时, 直接形成了苯酚的羟基, 省去了路线1关于酚羟基的保护与脱保护的繁琐操作. 由此可知, 该路线在合成关键中间体1的过程中, 各步反应均没有明显的杂质生成, 生成的产物单一, 容易进行分离提纯. 但在嘧啶部分的制备中, 需要在70℃下加入三氯氧磷, 条件危险, 不适用于实验室操作, 或者需要用到维尔斯迈尔-哈克试剂, 原料不易得, 且收率在50%~70%之间, 效率不高.
本文作者参考路线1和路线2的合成方法, 以 2, 6-二氯苯乙酮为起始原料, 以氢化钠为碱, 在 N, N二甲基甲酰胺中与二氟乙酸乙酯反应, 一锅法得到5-氯-2-(二氟甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮中间体. 相较于其他碱性试剂, 氢化钠在反应中展现出更高的活性和选择性, 能够有效促进反应的进行, 同时减少副产物的生成. 之后, 苯并吡喃酮中间体在甲醇中, 与乙酸钠和盐酸羟胺反应, 先开环后合环, 生成异噁唑基苯酚的钠盐, 再通过浓盐酸对其进行处理, 成功得到关键中间体1. 最后, 中间体1与 2, 5-二氯 嘧啶, 在N, N-二甲基甲酰胺, 碳酸钾体系中, 发生缩合反应, 这一体系不仅兼容性好, 而且能够有效促进2, 5-二氯嘧啶与异噁唑基苯酚中间体之间的缩合反应. 具体合成路线如图4所示. 通过细致的工艺调整, 成功制得目标物rimisoxafen, 产品的结构经核磁和高分辨质谱验证.
本文提出的rimisoxafen合成方法不仅实现了高效, 高纯度的目标, 还兼顾了成本效益和环境友好性. 本文的反应路线原料易得, 各步中间体生成产物单一, 容易提纯, 避免了对苯酚的保护与脱保护, 操作简便, 同时也避免了嘧啶中间体制备过程中的危险操作和不易得的昂贵试剂, 适合实验室操作. 对目标化合物进行温室苗后除草活性的测定 , 试验结果表明 , rimisoxafen对阔叶杂草苘麻和百日草具有优异的防治效果, 优于对照磺酰草吡唑, 在18. 75g/hm2剂量下, 防除效果可达100%, 60%. 本论文可对为rimisoxafen除草剂的工业化生产提供了一定的参考.