从专利技术革新的视角内窥大宗杀菌剂肟菌酯的市场突围法

肟菌酯是由诺华公司率先开始研制, 并由德国拜耳公司开发的一种甲氧丙烯酸酯类杀菌剂, 其具有广谱, 高效, 保护, 治疗, 铲除, 渗透, 内吸活性, 耐雨水冲刷, 持续期长等特性, 对苯甲酰胺类, 二羧胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效, 与目前已有杀菌剂无交互抗性, 对几乎所有真菌纲病害均有良好活性.
因此, 肟菌酯的出现对改善我国农药结构, 减少农药残留, 降低对生态环境的不良影响有着十分重要的意义. 作为如此优秀的杀菌剂, 肟菌酯的合成成为各大农药公司的研究热点. 本文主要介绍了肟菌酯化合物的制备方法, 基于专利文献梳理了该制备方法的技术演进过程, 并对其改进的技术手段以及达到的技术效果之间的关系进行了总结和分析, 以期能够为国内研发机构和相关企业对肟菌酯的专利保护及布局提供参考.
肟菌酯是嗜球果伞素类杀菌剂的一种, 是由诺华公司率先开始研制并由德国拜耳公司开发的一种甲氧丙烯酸酯类杀菌剂. 其化学名称为(E)-甲氧亚胺-((E)-α-(1-(α, α, α-三氟间甲苯基)乙亚胺氧)邻甲苯基)乙酸乙酯, 英文名称为trifloxystrobin, 商品名称为Flint, CAS:141517-21-7, 结构式如图1所示.
肟菌酯属于线粒体呼吸链抑制剂, 对几乎所有的真菌纲病害如白粉病, 锈病, 颖枯病, 网斑病, 稻瘟病等有良好的活性. 它不仅杀菌谱广, 而且安全性高, 对哺乳动物毒性极小, 此外, 其能够在土壤以及水中迅速降解, 对环境友好, 堪称绿色杀菌剂.
肟菌酯是市场成长性较好的品种, 自1998年至今, 已在中国, 西班牙, 加拿大, 巴西, 阿根廷等80多个国家登记上市. 上市之后, 其全球市场总体呈高速增长态势, 并于2014年达到销售峰值6. 70亿美元. 2015年2月16日, 肟菌酯在中国的行政保护期满, 随后, 多家企业参与肟菌酯的市场竞争. 截至目前, 已有包括拜耳公司在内的二十余家企业在国内取得肟菌酯原药登记.
肟菌酯的制备技术与肟菌酯的市场竞争力以及市场占有率密切相关. 目前, 已有多种肟菌酯化合物的制备方法被申请专利. 这些专利涵盖了不同的合成路线和原料选择, 以满足不同生产需求和成本控制, 例如, 以邻溴甲基苯乙酸甲酯为原料, 经醚化, 醇解后, 再与间三氟甲基苯乙酮经肟醚化, 肟化, 醚化等步骤得到肟菌酯;以N, N-二甲基苄胺为原料, 经过酰基化, 氯化, 肟化, 醚化, 酯交换等步骤制备肟菌酯;以2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯和间三氟甲基苯乙酮肟为原料, 通过缩合反应得到肟菌酯;以邻甲基苯乙酮酸为原料, 经过酯化, 肟化, 溴化, 醚化, 酯交换等反应制备肟菌酯, 等等. 但是在这些合成路线中分别存在着原料价格高, 获取难度大, 反应条件苛刻, 收率和纯度偏低以及部分原料或催化剂存在安全隐患等问题.
可以预期, 未来在市场中关于肟菌酯的竞争仍然激烈. 本文将对专利文献中肟菌酯化合物的制备方法进行梳理和总结, 有助于了解肟菌酯制备方法的技术动态, 挖掘新的创新点和改进点, 提升市场竞争力, 并为国内研发机构和相关企业对肟菌酯制备方法的专利保护及布局提供参考.
专利申请现状
截至2024年9月30日, 以″肟菌酯, 肟草酯, 三氟敏, trifloxystrobin″″制备, 制造, 合成, 工艺, 方法, 生产, prepar+, manufactur+, synthesi+, technolog+, method+, product+″, ″中间, intermediat+″为关键词, 以C07C为分类号, 在智能检索系统(CNTXT, ENTXT, ENTXTC, DWPI数据库)中进行检索, 同时考虑到化学结构的复杂性以及对于化学名称文字表达的局限性, 在STN数据库中进行补充检索. 经同族合并及人工筛查, 共得到与肟菌酯及其重要中间体制备相关的全球专利申请146项. 其中, 中国专利申请96项, 授权率约为70%. 由于专利申请从提出到公开具有一定的时间滞后性, 因此近两年的数据会少于实际的专利申请量.
1.  专利申请趋势
图2为肟菌酯制备全球及国内的专利申请趋势, 可以看出肟菌酯的制备方法申请量变化大致经过以下三个阶段.
初始期 1990年拜耳股份公司以表格化合物的形式首次公开了肟菌酯化合物的化学结构以及包含肟菌酯的化学结构的通式化合物的制备方法, 从1990-2003年的十余年间, 相关的专利申请量较少且稳中有降, 同时, 在这段时间内的专利申请全部为国外专利申请. 这可能是由于在该阶段, 肟菌酯作为一种新型杀菌剂, 其性能和应用优势尚未被广泛认知和接受, 因此相关的研究和开发投入相对有限.
发展期 2003年后, 随着肟菌酯先后在多个国家登记上市, 肟菌酯显示出其在市场上的潜力, 直至2015年左右, 专利申请量出现快速且持续的增长, 国内的专利申请在全球的专利申请中占了较大的比重.
推进期 2015年前后, 随着肟菌酯制备方法的逐渐成熟, 全球和国内专利申请量有所降低, 但随着肟菌酯在中国的行政保护期满, 有关其制备方法的专利申请量出现飞跃式增长, 在此时期内国内的申请仍为全球申请的主力. 其中, 由于2024年提交的专利申请仍在陆续公开中, 因此, 2022-2024年申请总量较2018-2021年申请总量略有降低.
从整体趋势来看, 截至目前, 肟菌酯作为重要的杀菌剂品种, 其在制备方法领域的研究仍然保持着较高的活跃度.
2.  专利申请国别分布
图3为肟菌酯制备方法专利申请国别分布图. 从图中可以看出, 在肟菌酯制备方法的专利申请中, 中国专利申请的数量最多为96件, 占比一半以上;德国专利申请的数量为18件, 占据第二;印度专利申请数量排名第三, 为9件;日本紧随其后, 申请专利7件. 可见, 中国专利申请在全球专利申请中占据主要地位, 这与中国作为农业大国, 拥有发展潜力巨大的农药市场密不可分.
3.  主要申请人
图4为肟菌酯制备方法全球专利申请人排名. 从图中可以看出, 申请量最多的申请人是巴斯夫欧洲公司, 共申请12件. 其中, 3件涉及肟菌酯化合物的制备, 其余9件涉及肟菌酯合成过程中重要中间体的制备. 辽宁众辉生物科技有限公司申请量紧随其后, 为7件;其中, 4件为在2024年提交的专利申请, 对肟菌酯合成中间体的制备方法进行改进. 诺华集团共提出5件专利申请. 申请4件专利的申请人分别是拜耳股份公司以及京博农化科技有限公司. 排名前十的申请人中其他申请人均只申请了3件, 包括国内的河北诚信集团有限公司, 江西天宇化工有限公司, 江苏耕耘化学有限公司, 江苏七洲绿色化工股份有限公司, 南开大学, 南京工业大学, 湖南大学及印度的海蔻有限公司和日本的三菱化学株式会社. 可见, 在排名前十的全球专利申请人中, 国内申请人虽占比一半以上, 但绝大部分申请量较少, 这反映出国内企业在该领域虽广泛参与, 但优势尚不明显. 不过, 这也恰恰说明了国内企业对肟菌酯制备领域的浓厚兴趣和积极投入. 随着农业现代化进程的加快及农作物病虫害防治需求的增加, 国内企业正不断加大研发投入, 以在激烈的市场竞争中占得一席之地.
图5是肟菌酯制备方法国内专利申请人排名, 其与肟菌酯制备方法全球专利申请人排名有大量重合, 进一步佐证了国内肟菌酯生产行业发展在全球行业发展中占据的重要地位. 由图5可知, 针对肟菌酯制备方法申请专利的国内申请人分布比较分散, 申请量差距较小, 并且申请量都不大. 在申请量排名前十的国内申请人中, 除辽宁众辉生物科技有限公司外, 其余申请人各自的申请量均在2~4件之间. 可见, 目前并没有任何国内企业或高校针对肟菌酯化合物的制备方法进行完整的专利布局. 在上述10个申请人中, 企业占据7个席位, 高校占据3个席位, 这也反映了科技成果的快速转化以及良好的市场前景.
2015年2月, 肟菌酯在中国的行政保护期满后, 南通泰禾化工股份有限公司于2015年3月23日在我国取得97%肟菌酯原药的正式登记, 是国内企业首次取得肟菌酯产品的登记. 截止2024年10月, 包含辽宁众辉生物科技有限公司, 京博农化科技有限公司, 江西天宇化工有限公司, 江苏七洲绿色化工股份有限公司, 江苏耕耘化学有限公司在内的总计23家公司均在国内取得肟菌酯原药登记证件. 南通泰禾化工股份有限公司, 辽宁众辉生物科技有限公司等为目前国内肟菌酯生产的主要厂家. 尽管申请量不大, 但上述公司均在国内有完整的生产线, 且在近年来不断扩大生产规模. 其中, 辽宁众辉生物科技有限公司于2024年公示了总投资超过三亿元, 年产农药中间体超过四万吨的生产项目.
功效关系分析
在图6所示的制备功效关系图中可以看出, 目前对肟菌酯化合物制备方法的改进是全方位, 多维度的, 旨在全面提升其制备效率和产品质量. 具体来说, 改进主要聚焦于以下几个方面:
一是降低成本. 通过优化反应路线, 减少不必要的反应步骤, 尽量避免副产物的生成, 进而降低原料和能源的消耗, 同时, 致力于寻找更经济, 更易获取的原料替代传统的高价格原料.
二是提高收率和纯度. 提高收率意味着投入相同的原料能够获得更多的目标产物, 而提高纯度则有助于提升产品的质量, 这通常需要通过优化反应条件, 改进催化剂/添加剂的使用以及提升分离提纯技术来实现.
三是使用温和的反应条件. 温和的反应条件不仅有利于减少能耗, 还能提高反应的安全性和可控性, 这是当前研究的重要方向.
四是降低试剂毒性. 选择低毒或无毒的试剂替代传统的有毒试剂, 是减少环境污染和保障生产安全的重要措施, 这需要对现有试剂进行深入的毒性评估, 并开发新的, 更环保的替代品.
五是环保与安全. 在制备过程中注重环保和安全, 符合绿色发展理念以及高质量发展的要求. 因此, 采用绿色化学理念和技术手段, 如使用可再生的原料, 减少有害物质的排放等, 是当前研究的热点.
六是改善可工业化程度. 通过优化生产工艺和流程, 提高生产效率以及生产稳定性, 使肟菌酯的制备过程更易于实现工业化生产. 该方面改进通常可以通过优化生产设备和操作流程, 加强质量控制等来实现.