农药多晶型——减药增效的″晶″准支点,把同一分子玩出多倍战力!

摘自:<现代农药>2025年02期
作者:刘涛; 任立瑞; 唐博文; 韩平
自1832年俄罗斯科学家乌勒和列别克首次发现了苯甲酰胺类化合物存在2种晶体形式以后, 科学家们开始重视药物的多晶型. 多晶型是指一种物质存在2种或2种以上不同的晶体结构, 这些晶体结构在化学成分上完全相同, 但在分子排列方式, 晶胞大小和对称性等方面有所不同, 可以分为稳定型, 准稳定型和不稳定型. 其中, 稳定型晶体具有较高的熔点和密度, 溶解度和溶出率较低, 因此它的晶型最稳定. 不稳定型晶体溶出速度快, 溶解度大. 准稳定型晶体稳定性介于稳定型和不稳定型晶体之间, 且准稳定型和不稳定型在一定的条件下可以向稳定型转化.
药物多晶型现象普遍存在, 不同晶型的药物具有不同的理化性能, 甚至直接影响药物的药效. 在医药研发领域, 药物固体形态研究已成为新药研发和申报过程中不可忽视的重要环节. 农药与医药类似, 随着结晶技术的发展及对农药质量要求的提高, 农药结晶过程及晶型研究将会成为农药发展的必然趋势.
我国农业农村部<到2025年化学农药减量化行动方案>提出, 到2025年, 要着重强调降低化学农药的用量, 使用更高效, 更环保的农药产品, 力争化学农药使用总量保持下降趋势. 2024年中央一号文件指出, 要强化农业科技支撑, 优化农业科技创新战略布局, 支持重大创新平台建设. 因此, 研发更高效, 绿色, 环保的农药是当前的一大热点, 而发现和利用更高效, 稳定的农药晶型可作为农药新产品研发的重要研究方向之一.
农药的不同晶型在溶解度, 稳定性, 吸附性等方面都有所不同. 因此, 在研究多晶型的同时可以筛选出更加稳定和有效的晶体形式, 最大限度地减少对环境的影响, 以利于农药制剂研发与实际生产应用.
1, 杀虫剂
对于杀虫剂来说, 不同晶型农药的活性也不同, 导致其药效也存在差别. 因此, 可以通过选择优势晶型来减少用量, 从而降低昆虫的耐药性, 最大限度地减少对环境的影响.
1. 1 滴滴涕
滴滴涕, 是一种触杀性杀虫剂, 残留量高, 许多国家已经禁止其使用. 自1939年发现其活性, 直到2017年才出现有关滴滴涕的第2种晶型的报道. Yang等发现, 从乙酸乙酯, 氯仿, 四氢呋喃, 二氯甲烷, 三乙胺等溶液中蒸发得到的滴滴涕结晶膜, 其中一些成针状, 一些具有其他形态. 通过将滴滴涕过饱和乙醇溶液从70℃冷却到环境温度, 可得到其晶型Ⅰ. 在25℃, 滴滴涕乙酸乙酯溶液或丙酸甲酯溶液蒸发结晶, 可得到晶型Ⅱ. 研究发现, 接触滴滴涕晶型Ⅱ的果蝇多动, 且死亡时间提前, 果蝇接触其晶型Ⅰ和Ⅱ的平均存活时间分别为166 min和128min. 结果表明, 晶型Ⅱ对果蝇的致死率高于晶型Ⅰ, 晶型Ⅱ活性更优.
1. 2 S-茚虫威
茚虫威为二嗪类杀虫剂, 市售产品为其S-异构体与R-异构体质量比3∶1的混合物, 其中只有S-异构体具有杀虫活性]. 程敬丽等对S-茚虫威的晶型进行了初步研究, 获得S-茚虫威晶型A和无定型. 晶型A采用溶剂结晶法(异丙醇, 乙醇)制备得到, 并首次获得了其单晶结构;无定型采用熔融法制备得到. 随后将2种晶型的S-茚虫威分别配制成15%悬浮剂产品, 并比较其活性. 试验发现, 无定型S-茚虫威悬浮剂对小菜蛾和二化螟的致死率高于其晶型A悬浮剂. 因此, 无定型的S-茚虫威活性更好, 为优势晶型.
表1 药物多晶型表征方式的优缺点
1. 3 吡虫啉
吡虫啉是一种广谱杀虫剂, 高效, 低毒, 属于新烟碱类农药. 它主要用于农业上防治各种害虫, 包括蚜虫, 飞虱, 甲虫, 蓟马等. 目前吡虫啉已知晶型有9种, 其制备方法如表2所示.
表2 吡虫啉晶型的制备方法
根据吡虫啉各晶型熔点(Ⅰ<Ⅱ<Ⅲ<Ⅳ<Ⅴ<Ⅵ<Ⅶ<Ⅷ<Ⅸ)推断的自由能等级与根据相变行为推断的等级一致, 晶型Ⅰ热力学稳定性最高, 晶型Ⅸ的热力学稳定性最低. 晶型Ⅸ对果蝇以及按蚊, 伊蚊和库蚊的击倒速度比晶型Ⅰ快9倍, 且晶型Ⅸ易于制备.
1. 4 环氧虫啶
环氧虫啶也是一种新烟碱类杀虫剂, 具有高活性和低毒性, 在农业上主要用于防治蚜虫, 螨虫, 甲虫和飞虱等害虫. 目前, 其存在2种晶体形式, 分别为晶型A和晶型B. 将原药溶于2, 2, 2-三氟乙醇, 加入纯水后密封, 在室温下静置, 析出的淡黄色片状晶体即为晶型A. 将原药加入硝基甲烷溶剂中, 超声辅助溶解, 4℃条件下静置挥发5～7 d, 可得到透明针状晶体即晶型B. 晶型B的溶解度, 粉末粒度和堆密度均高于晶型A. 从其制剂加工和应用来看, 晶型B可以减少原料药的使用量, 提高其在可湿性粉剂加工过程中的分散稳定性, 降低对环境的潜在污染.
1. 5 溴氰菊酯
溴氰菊酯是一种Ⅱ型拟除虫菊酯类杀虫剂, 具有高效, 低毒, 速效的特点, 对多种害虫防效良好. 目前, 溴氰菊酯存在2种晶型, 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ. 市售产品均为溴氰菊酯晶型Ⅰ, 该晶体加热熔化后, 从110℃降至室温, 则形成的结晶为晶型Ⅱ. 晶型Ⅱ的熔点为68℃, 远低于晶型Ⅰ, 晶型Ⅰ的稳定性高于晶型Ⅱ. 晶型Ⅱ薄膜暴露在空气中3 h, 可转化为晶型Ⅰ, 但转化缓慢. 药效试验显示, 晶型Ⅱ对蚊子的击倒速度与晶型Ⅰ相比, 提高了12倍, 致死性更好, 所需剂量更小.
1. 6 林丹
林丹又称为γ-六氯环己烷, 常用作杀虫剂. 由于其具有持久性, 且对人类健康及生态系统存在危害, 许多国家已经禁止了林丹的使用. 目前, 林丹存在3种晶型, 晶型Ⅰ, Ⅱ和Ⅲ. 对其结构进行分析发现, 晶型Ⅰ呈菱形, 晶型Ⅱ和Ⅲ分别呈棱柱和六边形. 晶型Ⅲ在环境温度下与晶型Ⅰ接触可以转变为晶型Ⅰ;密封在环氧树脂中的晶型Ⅲ单晶在100℃时可以迅速转化为晶型Ⅱ;晶型Ⅱ在高温下可以转化为晶型Ⅰ. 三者稳定性顺序为晶型Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ. 对果蝇的致死率顺序为晶型Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ, 致死率顺序与其室温下的热力学稳定性相反.
1. 7 螺虫乙酯
螺虫乙酯是拜耳公司研发的季酮酸类杀虫杀螨剂. 它具有双向内吸传导性, 能够在植物体内快速传输, 杀虫谱广, 持效期长. 目前发现其存在2种晶型, 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ. 晶型Ⅰ的单晶通过在乙醇溶液中冷却结晶制备;晶型Ⅱ的单晶通过熔融结晶法制备. 晶型Ⅰ的晶格能(-190 kJ/mol)低于晶型Ⅱ的晶格能(-58. 3 kJ/mol), 说明晶型Ⅰ比晶型Ⅱ更稳定. 在25℃(湿度50%)和40℃(湿度75%)2种不同条件下进行为期3个月的稳定性研究, 结果显示晶型Ⅰ和晶型Ⅱ均稳定, 10 d内无相变, 因此晶型Ⅱ也可实际应用.
对以上几种典型多晶型杀虫剂的晶型, 稳定性和活性等参数指标进行总结, 结果如表3所示.
表3 典型多晶型杀虫剂的参数指标
2, 杀菌剂
对于杀菌剂来说, 不同晶型具有不同的理化性质, 则剂型加工的难度也不同, 因此需要选择更合适的原料晶型去满足生产加工需求.
2. 1 吡唑醚菌酯
吡唑醚菌酯是含有吡唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂, 具有杀菌谱广, 活性高和毒性低等优点. 吡唑醚菌酯是典型的多晶型化合物, 共4种晶型. 晶型Ⅰ和晶型Ⅲ采用熔融结晶法制备, 晶体形貌不完整, 流动性差, 实际应用较为困难;晶型Ⅱ和晶型Ⅳ通过冷却结晶的方式制备, 晶体性质更好. 通过TSI来分析样品的稳定性, TSI越小, 晶体越稳定. 稳定性排序为晶型Ⅰ<晶型Ⅱ<晶型Ⅲ<晶型Ⅳ. 对吡唑醚菌酯型Ⅱ和晶型Ⅳ进行扫描电镜(SEM)观察, 发现这2种吡唑醚菌酯晶型表面光滑, 晶型Ⅳ要比晶型Ⅱ光滑, 有效阻止了吡唑醚菌酯颗粒的团聚, 提高了固液分散体系的稳定性[38]. 吡唑醚菌酯为低熔点化合物, 在研磨过程中会因黏性而堵塞研磨设备, 因此熔点越高, 越有利于剂型加工. 晶型Ⅳ可以降低制剂加工的难度, 效果最好.
2. 2 甲基硫菌灵
甲基硫菌灵属于苯并咪唑类杀菌剂, 对叶霉病, 锈病和炭疽病等具有良好的防治效果. 目前, 研究人员发现其存在2种晶型, 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ. 市售产品多为晶型Ⅰ, 通过乙腈, 二甲基甲酰胺, 甲基异丁基甲酮和1, 2-丙二醇溶液直接结晶得到. 晶型Ⅱ是由其丙酮溶液在减压条件下快速结晶得到, 在乙腈和水的体积比1∶1混合物中可得到其单晶. 晶型Ⅰ的晶格能比晶型Ⅱ低约2. 7 kJ/mol. 晶型Ⅱ在水-甘油混合物中能够转化为晶型Ⅰ, 进一步证明了晶型Ⅰ的稳定性.
2. 3 啶酰菌胺
啶酰菌胺为吡啶酰胺类杀菌剂, 对葡萄灰霉病, 苹果黑星病, 柑橘黑斑病等多种病害具有良好的防控效果. 啶酰菌胺存在2种晶型, 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ. 其晶型主要受pH影响, 在相同的制备方法中, pH为5. 3可制得晶型Ⅱ, pH为8. 4可制得晶型Ⅰ, 晶型Ⅰ稳定性大于晶型Ⅱ. 啶酰菌胺晶型Ⅰ不适合制备悬浮剂产品, 原因主要为当其与助剂在水中研磨时, 会形成壤质固体从而阻碍其进一步分散. 因此, 制备悬浮剂产品通常选用啶酰菌胺晶型Ⅱ;制备固体制剂, 可以直接选用啶酰菌胺晶型Ⅰ.
2. 4 二氰蒽醌
二氰蒽醌主要通过干扰细胞呼吸, 导致病原菌死亡, 其为非内吸性杀菌剂. 二氰蒽醌存在4种晶型, 晶型Ⅰ, 晶型Ⅱ, 晶型Ⅲ和晶型Ⅳ. 晶型Ⅰ和Ⅲ分别通过其饱和丙酮溶液的快速和缓慢蒸发获得;晶型Ⅱ通过其饱和甲苯溶液获得;晶型Ⅳ是由其二氯甲烷溶液蒸发制备. 相关研究表明, 4种晶型的稳定性顺序为晶型Ⅰ<Ⅱ<Ⅲ<Ⅳ, 晶型Ⅳ最稳定.
2. 5 嘧霉胺
嘧霉胺是一种苯胺基嘧啶类杀菌剂, 具有广谱的杀菌活性. 嘧霉胺存在2种晶型, 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ. 使用熔融结晶和过饱和骤冷法制得晶型Ⅱ, 温度和湿度可以诱导晶型Ⅱ变为晶型Ⅰ. 由于晶型Ⅱ的π-π堆积作用较弱, 晶型Ⅱ稳定性极差, 应选用晶型Ⅰ进行剂型研发. 对以上几种典型的多晶型杀菌剂的晶型类型和稳定性等参数指标进行总结, 结果如表4所示.
表4 典型多晶型杀菌剂的参数指标
3, 除草剂
3. 1 草铵膦
草铵膦是一种非选择性除草剂, 通过抑制植物体内特定酶的合成, 破坏其光合作用, 导致植株死亡. 草铵膦具有L型和D型2种异构体, 研究发现只有L-草铵膦具有除草作用, 而D型则几乎无活性. 专利CN113480573B公开了L-草铵膦的晶型及其制备方法, 其晶型包括铵盐形式的晶型A, B以及两性离子形式的晶型C. 这些晶型均具有良好的稳定性, 引湿性, 存储性, 因而有利于除草产品的制备, 分离以及储存, 可以直接用于剂型加工.
3. 2 环吡氟草酮二甲胺盐
环吡氟草酮为对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)抑制剂类除草剂, 具有优异的生物活性, 可以有效防除小麦田多种禾本科杂草. 药物成盐对于改善药物分子的理化性质, 提高其成药性, 降低新药研发成本具有重要意义. 环吡氟草酮二甲胺盐存在4种晶型, 分别为晶型A, B, C和D. 将环吡氟草酮与二甲胺水溶液发生反应, 可得到环吡氟草酮二甲胺盐晶型A. 取一定量的环吡氟草酮, 加入二氯甲烷, 使其溶解, 向溶液中加入一定量的二甲胺进行成盐反应, 析出的固体在35～50℃干燥, 即得到环吡氟草酮二甲胺盐B晶型. 将环吡氟草酮二甲胺盐溶解在乙酸丁酯, 氯苯或苯甲醚中, 于40～60℃下使溶剂缓慢挥发, 固体干燥后得到环吡氟草酮二甲胺盐C晶型. 称取一定量的环吡氟草酮, 加入乙腈, 使其刚好溶解, 向该溶液中加入一定量的二甲胺进行成盐反应, 析出的固体在80～100℃真空干燥, 得到环吡氟草酮二甲胺盐D晶型. 4种晶型溶解度依次增加, 晶型D溶解度最大, 使用晶型D可以减少原料药的用量, 降低对环境的污染.
4, 总结与展望
综上, 农药不同晶型在环境稳定性和生物活性方面存在较大的差异. 通过对农药不同晶型筛选和制备有望提高农药原药及制剂的稳定性, 还能提高农药的溶解度, 延长其持效期. 但是目前对于农药晶型的研究尚不深入, 主要集中在晶型种类, 性质(如稳定性), 较少提及各种晶型的应用和在环境中的持留性研究.
从农药新产品和高效利用技术研发方面来看, 农药多晶型在农药产业高质量发展中展现出一定的发展潜力, 但目前仍存在一些挑战和问题需要解决. 首先, 多晶型的制备过程仍然相对复杂, 需要进一步优化和简化. 其次, 对于不同农药的多晶型结构与性能之间的关系还需要深入研究. 随着农业高质量发展和病虫害绿色防控技术对绿色农药的需求, 农药多晶型的制备工艺和应用策略需要不断完善和创新. 农药多晶型未来将为农业生产中有害生物化学防治提供更可持续, 环境友好的解决方案.