近年来国内登记的小分子生物农药有哪些都有哪些企业在布局登记与应用

摘自:<合成生物学>2025, 6(5)作者:宋开南, 张礼文, 王超, 等小分子生物农药指用于防治农林牧业病虫草害或调节植物生长的微生物及植物的代谢物, 具有良好的环境兼容性和安全性. 尽管小分子生物农药在现代农业中越来越受到重视, 但种类少和产量低仍是其产业化应用的瓶颈, 主要原因在于研发和生产过程相对复杂, 需要大量的时间和资源投入. 小分子生物农药的有效成分通常来源于特定的微生物或植物, 但是产量低, 在规模化生产和应用中面临成本高等挑战. 利用细胞工厂在可控条件下生产小分子生物农药是一种先进的生产方式. 相较于从天然植物或微生物中提取纯化, 细胞工厂不仅能够高效大规模生产小分子生物农药, 具有更大经济与环境效益, 而且还有助于推动新型小分子生物农药的研发和创新. 随着合成生物学的不断发展, 细胞工厂在小分子生物农药领域的应用前景愈发广阔, 有望为农业生产带来更多创新和变革. 与化学合成农药相比, 小分子生物农药在自然环境中容易降解, 对非靶标生物和生态系统的负面影响较小. 因此, 开发小分子生物农药是农 药行业向绿色, 环保方向转型的重要趋势, 在未来农业生产中将发挥越来越重要的作用. 表1 为2000-2024 年在国内登记的小分子生物农药, 根据化学结构, 可将它们分为聚酮类, 萜烯类, 生物碱类等;根据用途可将其分为杀虫剂, 杀菌剂, 植物生长调节剂等. 近年来我国登记的绝大部分小分子生物农药均是植物与微生物来源的生物活性天然产物, 包含部分化学修饰的衍生物. 表1 2000年以来我国新登记的小分子生物农药1, 聚酮类小分子生物农药天然聚酮类化合物是一类由植物或微生物产生的以乙酰辅酶A, 丙二酰辅酶A等为合成前体经多次聚合而形成的次级代谢产物. 这类化合物在自然界中广泛存在, 具有抑菌, 杀虫, 抗肿瘤和抗氧化等生物活性. 2000年以来我国新登记的聚酮类生物农药主要包括多杀霉素, 乙基多杀菌素, 伊维菌素和大黄素甲醚等, 其化学结构如图1所示. 图1 聚酮类生物农药的化学结构乙基多杀菌素(spinetoram)是一种高效, 低毒, 低残留的生物杀虫剂, 由美国陶氏益农公司开发, 属于多杀霉素类(spinosyns)第二代杀虫产品. 它是由放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的 spinosyn J 和 spinosyn L 经化学修饰获得. 与第一代产品多杀霉素(spinosad)相比, 乙基多杀菌素的杀虫谱广且高效. 多杀霉素类杀虫剂具有二十一元大环内酯的骨架, 在 C9 位通过糖苷键连接 L-三氧甲基鼠李糖(rhamnose), C17 位连接 D-福乐糖胺(forosamine). 乙基多杀菌素与多杀霉素相比, 主要区别在于鼠李糖基3位羟基的甲基被乙基所替代, 这一变化使得乙基多杀菌素对烟草芽虫的杀虫活性提高了 10 倍. 乙基多杀菌素主要由两种组分构成, 即乙基多杀菌素-J(SDE-175-J, 占比75. 5%)和乙基多杀菌素-L(XDE-175-L, 占比 20. 7%), 两者生物活性并无显著差异. 与传统的有机磷和拟除虫菊酯类杀虫剂的作用机理不同, 乙基多杀菌素一方面作用于烟碱乙酰胆碱受体后, 释放乙酰胆碱, 另一方面作用于 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体, 钝化 GABA 受体而使神经系统过度兴奋, 进一步提高其杀虫活性. 2007 年乙基多杀菌素在新西兰首先获得登记, 2009 年美国陶氏益农公司在国内成功登记6%乙基多杀菌素的悬浮剂作为生物杀虫剂, 防治对象主要为稻纵卷叶螟, 小菜蛾, 蓟马等. 另外, Lewer 等从须糖多孢菌(Saccharopobrspora pogona)中发现了 C21 位为丁烯基的丁烯基多杀霉素(butenyl-spinosyn), 对多杀霉素难于控制的世界性检疫性害虫苹果蠹蛾和重要农业害虫烟青虫具有更好的杀虫活性, 并且相较多杀霉素降解速度快, 对环境的影响更小, 有望成为新一代多杀霉素类生物杀虫剂, 适合于无公害农产品的生产. 伊维菌素(ivermectin)是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产生的半合成大环内酯类多组分抗生素. 最初由日本微生物学家大村智在土壤中发现的能产生抗寄生虫物质的新型链霉菌, 经过默克公司药物筛选实验室的协助, 于 1975 年完成了有效成分的纯化鉴定, 命名为阿维菌素(avermectin). 美国科学家 William C. Campbell 对阿维菌素进行了化学结构修饰, 得到了更加安全高效的伊维菌素. 上述两位科学家因阿维菌素和伊维菌素的发现获得了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖. 伊维菌素的基本结构是十六元的大环内酯和3个主要取代基团, 即 C2 到 C8 位上的六氢苯并呋喃环, C13 位上的双糖基, C17 到 C18 位上的酮基. 伊维菌素的作用机制主要是高亲和力结合无脊柱动物神经细胞与肌肉细胞中以谷氨酸为阀门的氯离子通道, 引起神经细胞或肌肉细胞超极化, 进而麻痹或杀死寄生虫. 2010 年以来, 顺毅股份有限公司, 杭州颖泰生物科技有限公司等将伊维菌素作为生物杀虫剂用于防治白蚁, 果蝇, 红蜘蛛等. 大黄素甲醚(physcione)是一种从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum)根中提取的植物源农药. 真菌赭曲霉(Aspergillus ochraceus)也能合成大黄素甲醚. 该化合物由一个蒽醌环构成, 环上 C1 位和 C8 位含有两个羟基, C3 位有一个甲氧基, C6 位有一个甲基. 大黄素甲醚是一种保护性杀菌剂, 能够诱导作物产生防御反应, 抑制病原菌孢子萌发, 菌丝生长和吸器形成, 从而保护作物免受病原菌的侵害. 大黄素甲醚对白粉病, 霜霉病, 灰霉病, 炭疽病等有很好的防治效果, 尤其适合用于绿色有机蔬菜生产. 2008 年以来, 内蒙古清源保生物科技有限公司和四川利尔作物科学有限公司将大黄素甲醚的水剂, 悬浮剂和水分散粒剂登记作为生物杀菌剂. 白藜芦醇(resveratrol)的化学名称为3, 4′, 5-三羟基-1, 2-二苯基乙烯, 属于多酚中的芪类化合物. 最初于 1940 年从百合科藜芦属植物白藜芦中分离获得. 白藜芦醇是植物的一种自身保护因子, 在紫外线照射, 机械损伤及真菌感染时其合成急剧增加. 研究表明, 白藜芦醇对人参黑斑病, 葡萄霜霉病, 黄瓜灰霉病, 番茄灰霉病等病害具有防治作用. 目前白藜芦醇主要从虎杖和葡萄等植物中提取, 2021 年内蒙古清源保生物科技有限公司登记了10%白藜芦醇母药和0. 2% 可溶液剂, 用于防治黄瓜灰霉病. 蛇床子素(osthol)又称甲基欧芹酚, 是一种从伞形科植物蛇床(Cnidium monnieri)成熟果实中提取的香豆素类化合物, 包含苯并吡喃酮的结构骨架以及异戊烯基与甲氧基等修饰基团. 该化合物具有抗肿瘤, 抗诱变, 抗氧化等多种药理活性. 作为一种植物源农药, 蛇床子素不仅对南瓜白粉病菌等病原真菌具有抑制作用, 而且对菜青虫等农业害虫具有一定的毒杀作用. 2003年以来, 湖北天惠生物科技有限公司, 云南南宝生物科技有限责任公司, 河南一田农业发展有限公司等将蛇床子素的水乳剂, 可溶解剂等登记为生物杀菌剂与杀虫剂. 狼毒素(neochamaejasmin A)是一种从瑞香科植物瑞香狼毒(Stellera chamaejasme)的根中提取的双二氢黄酮类化合物, 结构中包含两个通过碳碳键连接形成的苯并吡喃酮基本骨架和多位点的羟基化修饰. 狼毒素对害虫和害螨具有触杀作用, 主要通过接触害虫体表导致其死亡, 此外还可通过害虫摄取而发挥胃毒作用. 2005 年甘肃国力生物科技开发有限公司首次登记狼毒素水乳剂用于防治菜青虫, 2012 年适用范围拓宽至蚜虫和茶尺蠖. 2, 萜烯类小分子生物农药萜烯类化合物以五碳原子的异戊二烯为基本结构单元, 是自然界中结构最为多样化的一类天然产物. 根据分子骨架中异戊二烯单元的数目可 将其分类为单萜, 倍半萜, 二萜, 三萜等. 萜烯类化合物具有广泛生物活性, 作为生物农药主要包括桉油精, 香芹酚和 D-柠檬烯等. 几种代表性萜烯类生物农药的化学结构如图2所示. 图2 萜烯类生物农药的化学结构桉油精(eucalyptol)主要从桉树属植物的叶子中提取, 化学名称为1, 8-桉叶油素(1, 8-cineole), 是一种单萜类化合物, 环上连接有一个甲基和一个烯丙氧基. 桉油精能防治铃木果蝇(Drosophila suzukii)等农业害虫. 北京亚戈农生物药业有限公司于 2004 年登记桉油精的可溶解剂用于蚜虫防治, 2010年拓宽至红蜘蛛和茶小绿叶蝉. 香芹酚(carvacrol)主要存在于牛至, 百里香等唇形科植物的精油中, 具有抗菌, 抗炎, 抗氧化等生物活性. 香芹酚是一种单萜酚类化合物, 苯酚的邻位连接一个甲基, 间位连接一个异丙基. 香芹酚能够破坏真菌菌丝体, 阻止病症的扩大与蔓延, 对灰霉病, 白粉病, 锈病等多种真菌病害具有很好的防治效果, 在农业领域得到了广泛研究和应用. 2001 年, 大连云林碳化药业有限公司首次将用于防治番茄灰霉病的杀菌剂丁子·香芹酚在国内登记作为杀菌剂, 近年来香芹酚还被用来防治烟草赤星病, 枸杞白粉病, 枣树锈病等. D-柠檬烯(D-limonene)是一种广泛存在于柑橘类精油中的天然单环单萜类化合物, 化学名称为 1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯. 研究表明, D-柠檬烯通过渗透和破坏昆虫体壁蜡质层, 导致水分流失和体液排泄, 使昆虫窒息死亡, 此外还具有抗菌活性, 在农业病虫害防控中显示出了巨大的应用潜力和发展前景. 2001 年美国佛罗里达柑橘有限公司在我国将 D-柠檬烯登记作为卫生杀虫剂, 2016 年, 奥罗阿格瑞国际有限公司将其作为杀虫/杀菌剂用于防治红蜘蛛, 烟粉虱, 黄瓜白粉病, 人参灰霉病等病虫害. 莪术醇(curcumenol)是从莪术(Curcuma zedoaria)中提取的倍半萜类化合物, 包含一个五元环和一个七元环, 这两个环通过氧桥连接形成一个半缩酮结构, 对害鼠(特别是雌性)具有显著的适口性和抗生育作用, 是一种环保型鼠用不育剂. 2005 年吉林延边天保生物制剂有限公司将莪术醇饵剂登记为生物杀鼠剂. 苦皮藤素(celangulin)是从卫矛科植物苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim. )的根皮和茎皮中分离的一系列具有杀虫活性的次级代谢产物. 该类化合物是以二氢沉香呋喃为骨架的多元醇酯化合物, 具有胃毒, 触杀, 趋避和拒食作用, 对稻纵卷叶螟, 甜菜夜蛾, 斜纹夜蛾等害虫表现出良好的防治效果. 初步研究表明, 以苦皮藤素Ⅴ为代表的毒杀成分主要作用于昆虫肠细胞的质膜及其内膜系统;以苦皮藤素Ⅳ为代表的麻醉成分可能作用于昆虫的神经-肌肉接点, 而谷氨酸脱羧酶可能是其主要作用靶标. 2000年以来, 陕西秦丰农化有限公司, 山东惠民中联生物科技有限公司等多家企业将苦皮藤素登记作为生物杀虫剂. 螺威(tea-seed distilled saponins, TDS)是一种从茶籽饼中提取的生物农药, 其有效成分为五环三萜皂苷类物质. 螺威对福寿螺等螺类具有显著毒杀活性, 可作为控制螺害的生物农药使用. 2008 年湖北金海潮科技有限公司将螺威粉剂登记为生物杀螺剂. 甾烯醇(sitosterenol)是从大豆, 油菜等多种植物或其种子中分离的一种植物甾醇类化合物, 能够抑制病毒复制, 具有钝化病毒的作用, 同时还能通过诱导寄主产生抗性, 间接阻止病毒侵染, 对多种水稻黑条矮缩病, 小麦黄花叶病毒病, 烟草花叶病毒等作物病毒病具有良好预防作用. 2015年陕西上格之路生物科学有限公司将0. 06%甾烯醇微乳剂登记为生物农药. 芸苔素内酯(brassinolide)于 1979 年发现于油菜花粉中, 是除生长素, 脱落酸, 赤霉酸等之外的第六大类植物激素. 芸苔素内酯具有促进细胞分裂, 果实膨大, 延缓叶片衰老, 增强抗逆性等多种生理作用, 对提高作物产量和改善品质具有重要意义. 该类化合物属于植物甾醇类化合物, 并含有七元B环内酯. 目前实现产业化的化合物包括24-表芸苔素内酯, 28-高芸苔素内酯, 28-表高芸苔素内酯, 丙酰芸苔素内酯, 14-羟基芸苔素甾醇(不含七元B环内酯). 这些物质的C23, C24位的取代基存在差异, 导致它们的生物活性各有不同. 2003 年日本三菱化学食品株式会社在我国将丙酰芸苔素内酯登记为植物生长调节剂, 用于提高烟草, 葡萄, 黄瓜的产量. 2007 年成都新朝阳作物科学股份有限公司将14-羟基芸苔素甾醇登记作为生物农药用于调节水稻的生长. 3, 生物碱类小分子生物农药生物碱类化合物是一类存在于生物体内的含氮有机化合物, 主要以酪氨酸, 色氨酸, 鸟氨酸等氨基酸为关键合成砌块经多步修饰合成. 基于杂环系统将其分为吡咯类, 喹啉类, 吲哚类等. 生物碱具有广泛的生物学活性, 已开发的生物农药主要包括申嗪霉素, 小檗碱和吲哚乙酸等(图3). 图3 生物碱类和其他小分子生物农药的化学结构申嗪霉素(shenqinmycin)是由荧光假单胞菌株M18(Pseudomonas fluorescens)产生的次级代谢产物, 主要成分是吩嗪-1-羧酸. 它能使病原菌产生有毒的超氧离子和过氧化氢, 氧化谷胱甘肽和转铁蛋白, 产生具有高细胞毒性的羟自由基, 对多种农作物病原真菌和细菌产生抑制作用. 另外, 吩嗪类化合物可被 NADH 还原, 成为电子传递的中间体, 扰乱细胞内正常的氧化还原平衡, 影响能量产生, 从而抑制微生物的生长. 2011年上海农乐生物制品股份有限公司登记了1%申嗪霉素悬浮剂, 用于防治小麦全蚀病, 水稻纹枯病, 黄瓜灰霉病等. 小檗碱(berberine)又称黄连素, 是主要从中草药黄连等药用植物中分离的一种季铵型异喹啉生物碱. 小檗碱通过抑制细胞分裂蛋白, 改变细胞膜的完整性和功能, 抑制呼吸链等方面起到杀菌作用, 对桃褐腐病(病原菌 Monilinia fructicola), 苹果轮纹病(病原菌 Botryosphaeria dothidea), 白粉病(病原菌 Erysiphe spp. ), 马铃薯疫病, 黄瓜霜霉病等病害具有良好防治效果. 2001 年以来, 天津绿源生物药业有限公司, 杨凌馥稷生物科技有限公司, 潍坊奥丰作物病害防治有限公司等多家企业将小檗碱登记作为生物杀菌剂. 吲哚乙酸(indole-3-acetic acid)和 吲哚丁酸 (indole-3-butanoic acid)在植物生长发育的各个方面起着关键作用, 是植物最重要的内源激素之一. 两者化学结构相似, 分子中烷基链的长度不同. 吲哚丁酸的结构更加稳定, 半衰期更长. 目前发现芽孢杆菌, 农杆菌, 假单胞菌等多种细菌也能合成吲哚乙酸. 2005 年重庆依尔双丰科技有限公司首次在我国将吲哚丁酸登记作为植物生长调节剂, 2010 年上海农乐生物制品股份有限公司将吲哚乙酸登记用于大豆, 小麦, 水稻等作物的促进生长和增产. 4, 其他类小分子生物农药除聚酮类, 萜类, 生物碱类小分子生物农药, 其他类主要包括多种途径杂合, 核苷类, 含硫类等(图3). 冠菌素(coronatine)是由丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)产生的一种次级代谢产物, 由聚酮化合物冠菌酸和亮氨酸衍生物冠烷酸以酰胺键连接而成. 冠菌素在低浓度时与植物激素脱落酸和茉莉酸具有类似的生物调节功能, 是茉莉酸的 102～104倍. 2021 年成都新朝阳作物科学股份有限公司在国内将冠菌素登记作为植物生长调节剂, 用于调节小麦, 棉花, 水稻等的 生长. 除虫菊素(pyrethrin)是从菊科植物除虫菊(Pyreyhrum cineriifoliun)中分离的一类具有杀虫活性的天然物质, 由两种异型萜类酸配体和茉莉酸合成途径来源的三种醇配体缩合而成, 主要成分包括除虫菊酯Ⅰ-Ⅱ(pyrethrinⅠ-Ⅱ), 瓜菊酯Ⅰ-Ⅱ(cinerinⅠ-Ⅱ), 茉莉菊酯Ⅰ-Ⅱ(jasmolinⅠ-Ⅱ)六种不同的物质. 除虫菊素通过攻击昆虫的外周神经系统, 特异性作用于神经膜上的电压敏感钠通道, 导致钠离子通道非正常激活, 破坏了正常的神经信号传递, 最终引起昆虫的过度兴奋, 肌肉痉挛及瘫痪死亡. 2001 年云南中植生物科技开发有限责任公司, 创森实业有限公司等开始将除虫菊素登记作为生物杀虫剂用于防治菜青虫, 蚜虫, 叶蝉等害虫. 谷维菌素(decoyinine)也称为德夸霉素, 是一种主要从链霉菌(Streptomyces sp. NEAU6)分离的核苷类植物生长调节剂, 由一个非常规的C5′-C6′脱水糖基与腺嘌呤通过糖苷键相连. 该化合物能够抑制细菌中鸟嘌呤合成关键酶(GMP), 对水稻白叶枯病, 番茄青枯病, 猕猴 桃溃疡病等细菌性病害具有防治作用. 除此以外, 谷维菌素对水稻等作物具有显著促生作用. 2021 年东北农业大学将谷维菌素登记为种子处理液剂, 用于调节水稻生长. 异硫氰酸烯丙酯(allyl isothiocyanate)又名辣根素, 是从十字花科植物中的芥子(Sinapis alba)分离的具有刺激性气味的有机硫类化合物. 该化合物结构上以异硫氰酸基和烯丙基为特征, 具有抗菌杀虫功能. 2018 年江苏腾龙生物药业有限公司将异硫氰酸烯丙酯水乳剂登记为杀线虫剂, 2019 年北京亚戈农生物药业有限公司将其可溶液剂登记为杀菌剂应用于大棚熏蒸. 中国农业大学曹永松教授已通过化学法合成异硫氰酸烯丙酯并转让江苏腾龙公司生产. 大蒜素(allicin)的化学名称为二烯丙基硫代亚磺酸酯, 是从大蒜(Allium sativum)鳞茎部分分离的一种有机硫化合物, 包含两个烯丙基基团. 大蒜素通过竞争性抑制菌体巯基酶和损伤菌体膜系统等方式, 对多种革兰氏阳性和阴性细菌具有抑制作用. 此外大蒜素对 Trichosporon asahii 等真菌也显示抑菌活性. 2004年贵阳十力生物技术有限公司将0. 05%大蒜素浓乳剂登记为生物杀菌剂.