氟吡菌酰胺合成新路线——基于镍催化还原交叉偶联,总收率57. 6%,含量98%以上

来源:<中国新技术新产品>2025(20)作者:江凌睿; 郑大治; 黄扬杰; 等 氟吡菌酰胺(ISO通用名:Fluopyram)是由德国拜耳作物科学公司开发的新型高效, 绿色并且低毒的含氟农药, 是含2个三氟甲基的吡啶乙基苯甲酰胺结构的化合物. 氟吡菌酰胺不仅可以作为广谱杀菌剂应用于谷物, 蔬菜, 瓜果和花卉等70多种作物的疫病防治, 而且可以作为靶向琥珀酸脱氢酶(SDHI)的抑制剂应用于线虫的防治, 具有非常广阔的应用前景.   目前较流行的氟吡菌酰胺合成工艺存在以下问题:1)需要使用高毒氰化物, 并且需要高温脱羧和使用大量的强酸强碱. 2)需要进行危险的催化氢化反应, 对设备要求比较高, 极大地增加了合成成本. 3)合成步骤多, 中间产物分离困难, 反应产物颜色较深, 不利于反应进行, 不符合原子经济性原则.  因此, 开发一种反应步骤少, 操作简单, 成本低, 三废少, 收率高和纯度高的氟吡菌酰胺合成新工艺是亟待解决的问题. 本研究发展了两步法合成氟吡菌酰胺, 如图1所示. 第一步, 酰氯与伯胺进行酰胺化反应合成中间体1;第二步, 镍催化还原偶联反应, 完成氟吡菌酰胺合成. 本文主要对第二步合成过程进行讨论, 着重考查催化剂, 配体, 溶剂, 还原剂, 温度和反应时间对该偶联反应的影响. 图1 氟吡菌酰胺合成新路线1, 试验部分1. 1 试验材料 试验所用试剂主要包括溴乙胺氢溴酸盐, 2-三氟甲基苯甲酰氯, 2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶, 三乙胺(B1), 吡啶(B2), 二异丙基胺(B3), 氢氧化钠(B4), 氢氧化钾(B5), 碳酸钠(B6), 碳酸钾(B7), 碳酸氢钠(B8), 碳酸氢钾(B9), 锰粉, 锌粉, 无水氯化镍(Cat. 1), 溴化镍(Cat. 2), 碘化镍(Cat. 3), 乙酰丙酮镍(Cat. 4), 乙酸镍(II)四水合物(Cat. 5), 三氟甲磺酸镍(Cat. 6), 2, 2'-联吡啶(L1), 5, 5'-二甲基-2, 2'-联吡啶(L2), [2, 2'-联吡啶]-4, 4'-二羧酸二甲酯(L3), 1, 10-邻菲啰啉(L4), 2, 9-二甲基-1, 10-菲罗啉(L5), 2, 6-双(4, 5-二氢噁唑-2-基)吡啶(L6), 2, 2'∶6', 2''-三联吡啶(L7), 二氯甲烷(DCM), 二氯乙烷(DCE), 四氢呋喃(THF), 乙腈(MeCN), N, N-二甲基甲酰胺(DMF), N, N-二甲基乙酰胺(DMAc), N-甲基吡咯烷酮(NMP), 二甲基亚砜(DMSO)以及1, 4-二氧六环.  1. 2 试验方法 1. 2. 1 中间体1的制备方法 在氮气氛围下, 向100mL圆底烧瓶中依次加入2-溴乙胺氢溴酸盐(12mmol), 1, 4-二氧六环(15mL)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(10mmol), 并将反应瓶置于冰水浴中, 以10%碳酸钠溶液为缚酸剂进行酰胺化反应, 慢慢滴加碳酸钠溶液, 使反应液pH值维持在8～9, 反应搅拌6h. 反应结束后, 使用乙酸乙酯萃取反应液, 使用饱和食盐水洗涤, 并使用有机相用无水硫酸钠干燥, 旋蒸除去乙酸乙酯, 得到白色固体. 白色固体使用少量正己烷洗涤3次, 经核磁共振波谱仪和气相色谱质谱联用仪检测, 得到产物为目标中间体1(2. 65g), 产率为90%, 含量为97%. 气质联用仪显示中间体1保留时间为10. 834min. 测试条件如下:色谱柱SH-Rxi-5Sil MS, 进样口温度250℃, 离子源240℃. 1. 2. 2 镍催化氟吡菌酰胺的合成 在氮气氛围下, 向50mL烧瓶中依次加入中间体1(4. 0mmol), 乙酸镍(II)四水合物(0. 4mmol), 2, 2'-联吡啶(0. 6mmol), 锰粉(6. 0mmol)以及DMAc溶剂(10mL), 进而加入2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶(4. 8mmol), 在常温下将混合物搅拌2h. 反应结束后, 加入20mL水, 进而使用乙酸乙酯萃取混合液, 使用有机相用饱和食盐水洗涤3次, 并使用有机相用无水乙酸钠干燥, 旋蒸得到油状混合物, 经柱色谱纯化得到白色固体, 即为目标产物氟吡菌酰胺(1. 03g), 产率65%. 气质联用仪显示氟吡菌酰胺保留时间为13. 507min. 测试条件如下:色谱柱SH-Rxi-5Sil MS, 进样口温度250℃, 离子源240℃. 2, 结果和讨论 本文发展了两步法合成氟吡菌酰胺, 如图1所示. 第一步, 酰氯与伯胺进行酰胺化反应合成中间体1;第二步, 镍催化还原偶联反应, 完成氟吡菌酰胺合成. 本文主要对第二步合成过程进行讨论, 着重考查催化剂, 配体, 溶剂, 还原剂, 温度和反应时间对该偶联反应的影响.   2. 1 碱对中间体1合成的影响 2-溴乙胺氢溴酸盐和2-(三氟甲基)苯甲酰氯在碱性条件下通过酰胺化反应制得中间体1. 本文对该部分使用的碱进行了筛选, 分别探索了有机碱三乙胺, 吡啶, 二异丙基胺和无机碱氢氧化钠, 氢氧化钾, 碳酸钠, 碳酸钾, 碳酸氢钠, 碳酸氢钾对酰胺化反应的影响. 反应条件如下:准备2-溴乙胺氢溴酸盐(1. 2mmol), 1, 4-二氧六环(1. 5mL)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(1. 0mmol), 并将反应瓶置于冰水浴中, 以不同的碱为缚酸剂进行酰胺化反应, 慢慢滴加不同的碱, 使反应液pH值维持在8～9, 反应搅拌6h. 酰胺化反应碱的筛选如图2所示. 当使用有机碱三乙胺, 吡啶和二异丙基胺时, 能够进行酰胺化反应, 并且中间体1产率中等. 当换成更廉价的无机碱时, 特别是使用碳酸钠和碳酸钾时, 产率分别为90%和87%. 如果使用碱性更强的氢氧化钠和氢氧化钾, 那么中间体产率约为50%;如果使用碱性较弱的碳酸氢钠和碳酸氢钾时, 产率约为60%. 因此该酰胺化反应选用碳酸钠作为碱.  图2 酰胺化反应碱的筛选 2. 2 还原偶联反应催化剂的筛选 镍是一种常见的丰产金属催化剂, 常用于还原反应, 氧化反应, 环加成反应和偶联反应等. 镍用于催化2种亲电试剂的还原偶联反应已成为构建有机分子的有效策略. 因此本文将通过C(sp2)-Cl与C(sp3)-Br偶联合成目标产物. 先对催化剂进行筛选, 反应条件为中间体1(1. 0mmol), 2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1. 1mmol), 镍催化剂(10mmol%), 2, 2’-联吡啶(15mmol%), 锰粉(1. 5mmol)和DMF(1. 5mL), 反应时间1h, 并在25℃下, 结果如图图3(a)所示.  图3 不同催化剂, 配体, 溶剂和还原剂的筛选 从图3(a)可以看出, 所选的6种镍催化剂都是相对廉价易得的正二价镍盐, 与活性更高的零价镍相比, 二价镍盐更适合作为卤代烃还原偶联反应的催化剂, 而使用零价镍更容易使底物发生脱卤氢化, 无法得到目标产物或者产率很低. 所选二价镍盐都能发挥作用, 产率为16%～40%, 当乙酸镍(II)四水合物作为催化剂时, 产率为40%, 因此接下来探索所用催化剂.  2. 3 催化反应配体筛选 在镍催化还原偶联反应中, 通常将双齿氮化合物作为配体, 因此在确定以乙酸镍(II)四水合物为催化剂后, 本文对不同的氮配体进行了筛选, 反应条件为中间体1(1. 0mmol), 2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1. 1mmol), 乙酸镍(II)四水合物(10mmol%), L1～L7(15mmol%), 锰粉(1. 5mmol)和DMF(1. 5mL), 反应时间为1h, 在25℃下, 结果如图3(b)所示. 本文尝试双齿氮配体, 例如2, 2'-联吡啶及其取代的衍生物和1, 10-邻菲啰啉及其取代的衍生物, 如反应序号1～5所示, 产率为15%～40%, 当以2, 2'-联吡啶为配体时产率最高. 同时, 从反应序号6～7可以看出, 单齿氮配体和三齿氮配体不适合该反应, 没有检测到目标产物, 因此后续将继续将2, 2'-联吡啶作为该反应的配体.  2. 4 偶联反应溶剂筛选 确定以乙酸镍(II)四水合物/2, 2'-联吡啶为催化体系后, 本文对反应的溶剂进行筛选, 反应条件为中间体1(1. 0mmol), 2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1. 1mmol), 乙酸镍(II)四水合物(10mmol%), 2, 2'-联吡啶(15mmol%), 锰粉(1. 5mmol)和溶剂(1. 5mL), 反应时间为1h, 在25℃下, 结果如图3(c)所示. 从中可以看出, 低沸点溶剂, 例如DCM, DCE, THF和MeCN不适用于该还原偶联体系, 而高沸点溶剂, 例如DMF, DMAc, NMP和DMSO能够得到较好的收率, 其中DMAc最优产率为51%. 因此选用DMAc为该反应的溶剂, 继续探索其他反应条件.   2. 5 偶联反应还原剂筛选 在还原偶联反应中, 通常将金属单质作为还原剂, 本文探索了不同锰粉的用量对偶联产物产率的影响, 同时将锌粉替代锰作为还原剂, 结果如图3(d)所示. 当锰粉用量为中间体2当量时, 目标产物的收率最高为59%. 但是, 使用锌粉替换锰粉后, 产率下降. 因此本文选用锰粉作为该还原偶联反应的还原剂.  2. 6 偶联反应的时间和温度的筛选 为了进一步提高产率, 本文对反应的时间和温度进行了优化, 结果见表1. 本文在常温下分别探索了不同时间对偶联反应的影响. 在常温下反应2h可以得到64%的目标产物. 同时继续尝试探索不同温度对反应的影响, 无论低温还是稍微提高温度, 反应均无法顺利进行. 当处于低温时, 反应原料还有剩余;当提高温度时, 反应出现大量原料脱卤氢化的副产物, 从而导致产率低.   反应条件包括中间体1(1. 0mmol), 2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1. 1mmol), 乙酸镍(II)四水合物(10mmol%), 配体(15mmol%), 锰粉(2. 0mmol)和DMAc(1. 5mL), 反应时间为1h～6h, 温度为0℃～45℃.   表1 反应时间和反应温度的筛选  3, 结论 本文提出以2-三氟甲基苯甲酰氯为原料, 与溴乙胺氢溴酸盐经酰胺化后得到中间体1, 再在镍催化下, 与2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶经C(sp2)-C(sp3)还原偶联合成氟吡菌酰胺的新路线. 利用单因素控制试验, 本文详细研究了还原偶联反应的催化剂, 配体, 溶剂, 还原剂, 反应时间和温度6个因素, 并得到了两步法合成氟吡菌酰胺的最佳工艺条件, 总收率为57. 6%, 含量98%以上. 与其他文献方法相比, 该工艺路线具有如下优点:1)原料价格便宜, 合成步骤仅需要2步. 2)反应不需要强酸, 强碱, 减少″三废″, 同时也避免了高温脱羧和氢化还原操作, 安全系数更高. 3)总收率提高显著, 产品的纯度更高. 该新工艺是一种理想, 绿色的合成路线, 适合工业化生产.