马拉维诺(Maraviroc)化学名4,4-二氟-N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氦杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯丙基}环己基甲酰胺,是由辉瑞公司英国Sandwich实验室研发的艾滋病治疗药物,于2007年8月6日被美国FDA批准上市.它是一种新的小分子抗病毒药物,可以特异性拮抗趋化因子CCR5受体,而CCR5受体是HIV感染的必经途径,因此可以作为一种广谱抗HIV药物.(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是其关键中间体,本文将介绍其制备及其应用于马拉维若的合成.制备方法2,5-二甲氧基四氢呋喃11与苄胺12,2-氧代丙二酸13在盐酸中与次氯酸钠反应得到8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-酮14,14经肟化反应得相应的肟15,15经还原反应得到exo-8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-胺17,17经异丁酸酰化得到N-(8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺18,18经POCl3氯化得到相应的亚胺酸酰氯19,19与醋酸酰肼反应得到N-酰胺腙20,20经环化缩合反应得到8-苄基-3-[3-甲基-5-异丙基-4H-1,2,4-三唑]-8-苄基-8-氦杂双环[3.2.1]辛烷21,21经脱苄基反应得到(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷4.应用马拉维诺是一种化学因子CCR5受体特异性拮抗的小分子抗病毒药物,而CCR5受体是HIV病毒感染的必经途径.因此,马拉维诺是一种治疗艾滋病的药物,专利CN202010332250.0介绍了其一种制备方法,其中实施例1的中间步骤,在氮气氛围中往反应管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷,38mg(0.13mmol)化合物IV,12uL醋酸,42.4mg三乙酰氧基硼氢化钠和1mL1,2-二氯乙烷.在0℃的条件下反应3小时,反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取水相三次.然后将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到粗产品.粗产品经柱色谱分离,所得最终产物样品马拉维诺,共45mg,产率为87%,纯度98%.
产品链接 CAS No. 423165-07-5