化合物9是制备双环芳族化合物的关键中间体,其合成方法如下:首先,化合物1在自由基引发剂如2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(Bz2O2)的存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应,得到5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪中间体.此中间体随后与三乙胺反应,以良好的总收率得到化合物9的三乙基铵盐.
化合物9是化合物4制备中的通用合成中间体,通过与伯胺反应,可以引入各种功能基团,进一步与亲核试剂反应,得到最终的双环芳族化合物.这一合成策略还适用于其他杂双环系统,例如5,6或7-((二烷基氨基)甲基)-N-芳基-喹唑啉-4-胺,这些化合物同样展现了优异的激酶抑制活性.
实施例1展示了化合物2(其中R＝乙基)的合成方法.将35.45g的5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和3.38gAIBN以及35.85gNBS混合在900mL四氯化碳中,加热至80℃持续1小时.冷却至室温后,通过过滤除去固体,并加入60mL三乙胺,体系搅拌过夜,最终得到了期望的化合物9的粉末.
实施例3中,化合物11(盐酸溴化[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基甲基]-三乙基-铵)的制备,展示了化合物9与3-氯-4-氟-苯基胺在适当溶剂中反应,得到了高达87.4%收率的目标产物.进一步的分析显示,化合物11的HPLC纯度约为92%,表明合成方法的高效性和稳定性.