利匹韦林的合成过程中,中间体的制备是关键步骤.传统的合成方法需要对2-氨基-4-氯嘧啶进行氨基保护,然后再与4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯胺在碱性条件下反应,最后脱保护并进行纯化.然而,这种方法步骤繁琐,收率较低.
为了提高合成效率,可提出了一种新的合成路径.该方法利用自催化反应在酸性环境下进行,省去了氨基保护和脱保护的步骤,从而显著提高了中间体的收率.具体步骤如下:
1.将DMF(二甲基甲酰胺)投入反应瓶中,加入式I所示化合物和式II所示化合物,氮气保护下升温至90℃~95℃,保持该温度反应3小时.
2.反应结束后,降温至室温,滴加10%碳酸钾水溶液,析出固体,过滤并水洗.
3.将滤饼用乙腈回流打浆1小时,降温至室温,过滤并烘干,得到式III所示中间体.
在得到中间体后,接下来的步骤是合成利匹韦林.新的合成方法不需要对中间体进行分离,而是直接将顺反异构体混合物进行反应,省去了分离步骤,同时部分Z构型转化为E构型,显著提升了利匹韦林的收率.具体步骤如下:
1.将式III所示中间体溶于DMF中,加入K2CO3和式IV所示化合物,氩气置换反应体系内空气,升温至110℃,维持反应5小时.
2.反应结束后,冷却至室温,向反应混合物中加水,用乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,过滤,浓缩,得到粗品.
3.粗品分别经乙醇,乙腈二次重结晶后得到利匹韦林.