为了解决上述问题,研究人员提出了一种新的关键中间体制备方法.该中间体(化合物Ⅲ)可通过三步反应合成:
第一步,将D-色氨酸甲酯盐酸盐与3,4-二羟基苯甲醛在低级醇,腈或硝基烷烃溶剂中发生PIctet-Spengler反应,生成(1R,3R)-甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物Ⅰ).
第二步,将化合物Ⅰ与氯乙酰氯在乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂中发生氯乙酰化反应,生成(1R,3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物Ⅱ).
第三步,将化合物Ⅱ与甲胺水溶液或醇溶液发生胺解环合反应,最终生成关键中间体化合物Ⅲ.该方法原料易得,反应条件温和,无需催化剂,且收率高,后处理简单,适合工业化生产.
与传统的合成路线相比,该方法具有显著优势:
1.原料易得:使用3,4-二羟基苯甲醛替代胡椒醛,突破了管制化学品的限制.
2.反应条件温和:无需高温高压,降低了工艺难度和设备要求.
3.收率高:每一步反应的产物纯度均达到98%以上,避免了繁琐的纯化步骤.
4.适合工业化生产:反应步骤简洁,成本低,适合大规模制备.
例如,在实施例12中,化合物Ⅱ与甲胺水溶液反应,生成了纯度为98%以上的关键中间体,收率达到89%.在实施例16中,关键中间体进一步转化为他达拉非,收率为93%,纯度同样达到98%以上.