在现有的技术中,樟脑磺酸和N-乙酰基-L-谷氨酸曾被用于拆分中间体化合物(III).例如,EP0534859描述了使用樟脑磺酸拆分其中R为甲基的化合物(III),但其收率仅为2-3%.而EP1598333报道了通过N-乙酰基-L-谷氨酸拆分其中R为氢的化合物(III),虽然收率有所提高,但N-乙酰基-L-谷氨酸在拆分过程中容易引发分子内反应,导致降解,因此需要严格控制反应条件.
这些方法的局限性在于拆分效率低,操作复杂,且拆分试剂的回收和再利用存在技术瓶颈.因此,开发一种更高效,更经济的拆分方法成为该领域的迫切需求.
为了解决上述问题,可提出了一种利用(S)-布洛芬作为拆分试剂的新方法.该方法不仅适用于伊伐布雷定,还可用于其合成中间体的拆分.具体步骤包括:将外消旋起始化合物与(S)-布洛芬在有机溶剂中反应,搅拌至沉淀生成,然后用碱处理沉淀以释放目标对映体.
在反应过程中,(S)-布洛芬的用量通常为外消旋起始化合物的2倍摩尔以上,优选为3倍.反应溶剂可选择非极性的芳族烃,脂族烃或乙腈等.反应在环境温度下进行,无需加热,操作简单且易于工业应用.
值得注意的是,当使用高于化学计算量的(S)-布洛芬时,生成的沉淀并非简单的盐,而是由一分子目标化合物与两分子(S)-布洛芬形成的共晶体.这种共晶体具有良好的稳定性和较高的收率,便于后续分离和纯化.