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脂肪酶突变体在医药中间体(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯制备中的应用

背景技术南极假丝酵母(CandIdaantarctIca)是一种在高寒环境中分离得到的酵母菌,能够合成CALA和CALB两种脂肪酶.其中,南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)因其在生物催化中的广泛应用而备受关注.CALB由317个氨基酸组成,分子量为33kDa,已在多种宿主中成功表达,如米曲霉,毕赤酵母和酿酒酵母等.然而,野生型CALB存在热稳定性差,产量低等问题,因此,通过基因工程改造提升其性能成为研究热点.2-氯苯甘氨酸甲酯(2-ChlorophenylglycInemethylester)是一种重要的医药中间体,主要用于合成抗血小板凝集类药物氯吡格雷(ClopIdogrel).氯吡格雷是一种手性药物,(S)-氯吡格雷具有显著的抗血小板凝集活性,而(R)-氯吡格雷则无此活性.因此,获取单一对映体的2-氯苯甘氨酸甲酯对提高药物疗效和安全性至关重要.

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传统拆分方法的局限

目前,外消旋2-氯苯甘氨酸甲酯主要通过化学法进行拆分,常用的拆分剂包括酒石酸和樟脑磺酸.传统方法虽然能获得ee值达99%以上的产物,但存在拆分剂用量大,产废多,成本高,反应时间长等缺陷.因此,开发一种高效,低成本且环保的拆分方法具有重要意义.



脂肪酶突变体的优势

通过分子对接和定点饱和突变,研究筛选到一种脂肪酶突变体,该突变体在拆分2-氯苯甘氨酸甲酯方面展现出高效性,选择性和短反应时间的优势.具体而言,该突变体由野生型CALB基因通过突变得到,其第157位的谷氨酰胺突变为苯丙氨酸,第189位的异亮氨酸突变为赖氨酸,第154位的缬氨酸突变为天冬氨酸.实验表明,该突变体在12小时内即可完成拆分,得率达72.81%,ee值为95.24%,显著优于野生型CALB.

与传统化学法相比,脂肪酶突变体具有以下优势:

    操作简单,拆分速度快;

    反应条件温和,避免使用有毒有害试剂;

    三废产量低,符合绿色环保要求.




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