传统的德高替尼合成路线通常涉及多个保护与脱保护步骤,这些步骤虽然能够有效区分氮原子的活性并减少副反应,但也导致反应步骤增加,总收率下降,成本上升,影响了其经济和社会效益.通过苄基或甲酰氧苄基保护的螺环中间体与氯代吡咯并嘧啶进行胺化反应,再经过脱保护和缩合反应生成德高替尼的路线,尽管在技术上可行,但在工业化生产中面临诸多挑战.
为解决上述问题,本文提出了一种新的德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)的制备方法.该方法通过一系列化学反应步骤,包括溴代,酰化,环合,取代以及缩合还原等,简化了合成路线,降低了生产成本.
具体合成步骤如下:
1.溴代反应:R-2-氯-1-丙基胺(II)与2-溴乙酰胺在碳酸钾作用下生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III).溶剂优选正己烷,反应温度为60-70℃.
2.酰化反应:N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下酰化生成N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV),溶剂优选二氯甲烷,反应温度为30-35℃.
3.环合反应:N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)在碳酸铯作用下环合生成(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V),溶剂优选二甲亚砜,反应温度为35-45℃.
4.取代反应:(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)与2-溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI),溶剂优选四氢呋喃,反应温度为-70--75℃.
5.缩合还原反应:(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)与偶氮二甲酸二乙酯,三苯基膦和四氢铝锂作用生成德高替尼中间体(I),溶剂优选四氢呋喃,反应温度为50-55℃.