现有合成工艺主要存在两大技术痛点:日本涌永路线中,化合物5到化合物6的分子内缩合需150℃高温反应,导致副产物增多,最终收率不足65%;美国雅培路线则因使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行氯代反应,存在多位点取代风险,产物纯度通常低于95%.这些问题直接影响DelafloxacIn原料药的生产效率和成本控制.
通过设计新型酯类中间体(通式1),采用三步串联反应实现关键结构构建:首先将化合物3与原甲酸三乙酯在乙酸酐中缩合,生成乙氧丙烯酸酯(化合物4);随后与2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶在NMP/乙腈混合溶剂中缩合;最后在氯化锂和DBU作用下完成分子内环化.该方法具有三大优势:
1.反应温度控制在50-60℃区间,副反应减少
2.采用氯化锂工厂特供的高纯无水氯化锂作为LewIs酸催化剂
3.3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的投料比优化为1.2当量