传统工艺采用酰氯化合物(IV)与有机锌试剂(V)的钯催化偶联(如反应式2所示),需使用四-(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]等贵金属催化剂,用量高达原料的10-20wt%.美国专利US5,767,115公开的方法存在三大缺陷:
1.催化剂成本占生产成本的35%以上
2.过渡金属残留影响药物安全性
3.后处理需多次纯化降低收率
如反应式3所示,关键改进在于将WeInreb酰胺(VI)与格氏试剂(VII)直接缩合:
1.原料(VI)通过羧酸(VIII)与CDMT缩合活化(反应式5),或由酰氯(IV)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐酰胺化制得
2.格氏试剂选用对氟苯基溴化镁(1.1-1.5MTHF溶液),摩尔比控制在1:1.1-1.2
3.反应在-10至30℃的THF中完成,后处理采用酸洗-萃取法