在中国专利CN1026788C中,报道了一种应用锂盐偶联反应制备中间体的方法.该方法需要在-78℃的低温条件下进行,且收率仅为12~25%.此外,目标化合物中的对映体比例接近1∶1,需要通过色谱分离才能获得所需的(2R,3S/2S,3R)对映体.这不仅增加了生产工艺的复杂性,也限制了其在工业化大生产中的应用.另一种方法是通过雷福尔马特斯基偶联反应制备中间体,虽然在收率和立体选择性上有所改进,但仍存在反应时间长,使用大量碘和铅等有毒物质的缺点.
针对上述问题,最新的工艺改进方法通过使用镁和路易斯酸催化剂,在非质子性溶剂中进行反应,有效提高了合成效率.该方法不仅避免了使用有毒的铅和大量碘,还在反应温度和立体选择性上进行了优化.具体操作中,反应温度控制在-5℃~35℃,反应时间为4~12小时,最终收率可达30~60%,HPLC测得的纯度为90~98%.