伊马替尼和尼罗替尼中间体的合成路线及应用

中间体的合成路线

6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(简称中间体III)是伊马替尼和尼罗替尼合成的关键中间体.其合成路线涉及多个步骤,包括硝基嘧啶中间体的制备和还原反应.以下是具体的合成路径:

1.硝基嘧啶中间体的制备:首先,通过铃木偶联反应将2,4-二氯嘧啶与3-吡啶基硼酸反应,生成2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶.随后,通过布赫瓦尔德偶联反应将2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶与3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯反应,生成4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯.

2.还原反应:通过使用氯化亚锡或钯碳催化剂,将硝基嘧啶中间体还原为中间体III.这一步是大规模合成伊马替尼的关键,但由于涉及有毒试剂和昂贵的催化剂,需要优化反应条件.

柯提斯重排法合成中间体III

为了避免硝基嘧啶中间体还原过程中的复杂性和成本,本文提出了一种基于柯提斯重排的合成路线.具体步骤如下:

1.酰基叠氮的形成:将4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应,生成酰基叠氮.

2.异氰酸酯的生成:酰基叠氮在加热条件下分解为异氰酸酯.

3.氨基甲酸酯的形成:异氰酸酯与醇或水反应,生成氨基甲酸酯.通过三氟乙酸或盐酸处理,氨基甲酸酯进一步转化为中间体III.