为了解决现有技术的不足,本文提出了一种达泊西汀中间体的生物合成方法.该方法通过化合物(2)和化合物(3)作为起始原料,经过相转移催化取代反应制得化合物(4),再通过生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1).具体反应式如下:
化合物(2)+化合物(3)→化合物(4)→化合物(1)
在相转移催化取代反应中,化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1~1.2,反应温度为0~50℃,反应溶剂可使用四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁基醚,二氯甲烷,甲苯,叔丁基醚,水和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种.催化剂则选自苄基三乙基氯化铵,四丁基溴化铵,四丁基氯化铵,四丁基硫酸氢铵,三辛基甲基氯化铵,十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种.
在生物酶转化反应中,化合物(4)与生物酶的质量浓度比为1:1~75:1,反应溶剂选自水/二甲基亚枫,水/甲醇,水/乙醇,水/异丙醇,水/丙酮,水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或几种.生物酶为ABJ05767或其定向突变体,如S152E,L161V,A194S和A201N中的一种或几种.
与现有技术相比,该合成方法具有显著的优势:
1.合成路线简单:通过两步反应即可获得目标中间体,减少了工艺的复杂性.
2.成本较低:选用的原料和催化剂价格低廉,适合大规模生产.
3.收率高:摩尔收率可达97%,质量收率高达98%.
4.产品质量好:HPLC检测纯度可达99.81%,远高于现有工艺水平.
5.适合工业化生产:工艺条件易于控制,能够满足大规模生产的需求.