为了解决上述问题,研究人员开发了一种以乙酰-γ-丁内酯为起始原料的合成方法.该方法通过一系列反应构建了带有2-位取代乙基的环己酮,进而经过Baeyer-VIllIger反应合成了硫辛酸或硫辛酰胺的骨架结构.以下是具体的化学反应步骤:
第一步:乙酰-γ-丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生MIchael反应,形成化合物III,随后发生分子内Aldol缩合生成2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1,6-二酮(IV).
第二步:螺环化合物IV在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1,6-二酮(V).
第三步:共轭烯酮V在催化剂存在下氢化得到2-氧杂螺[4.5]癸烷-1,6-二酮(VI).
第四步:螺环化合物VI在无机酸作用下,内酯环开裂并脱去二氧化碳,形成目标化合物2-(2-取代乙基)环己酮(I).
在第一步反应中,常用的催化剂包括三乙胺,吡啶,DBU,DBN等有机碱,以及碱金属,碱土金属的氢氧化物等无机碱.其中,吡啶和DBU是优选催化剂,用量范围为0.01~0.1摩尔比.有机溶剂可选甲苯,乙酸乙酯等.
在第二步反应中,脱水催化剂可采用低分子量的脂肪磺酸或取代芳香磺酸,溶剂同样优选甲苯和乙酸乙酯.
在第三步反应中,氢化催化剂可选用Pd/C,Pd/CaCO3,Raney-NI等,氢化压力为0.1~1.0MPa,反应温度为0~100℃.
在第四步反应中,无机酸可选择盐酸,氢溴酸,硫酸或磷酸,分别得到卤代乙基,羟乙基或乙酰氧乙基取代的环己酮.