在依格列汀中间体的合成中,不对称共轭加成反应是关键步骤之一.该反应以化合物(2)为起始原料,通过催化剂的作用与苯基羟胺进行反应,生成手性化合物(3).反应溶剂可选择无水四氢呋喃,无水乙醚,无水二氯甲烷等,反应温度为20℃~80℃.催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:100~1000,投料量精确控制,以确保反应的高效性和选择性.
例如,在一个实施例中,将2.6kg化合物(2)与1.2kg苯基羟胺在无水二氯甲烷中反应,加入催化剂84g,经过22小时反应后,粗品经重结晶得到3.5kg化合物(3),收率达94.9%,HPLC检测纯度为97.4%,ee值高达98.7%.
化合物(3)通过还原反应转化为化合物(4).反应在无水乙醇中进行,使用Pd(OH)2/C作为催化剂,在5公斤氢气压力下反应6小时,反应结束后经硅藻土过滤和减压浓缩,直接用于下一步反应.
接下来的氨基保护反应中,化合物(4)与Boc酸酐在无水二氯甲烷中反应,生成化合物(5).该反应在氮气保护下进行,反应结束后将反应液加入碳酸氢钠水溶液中分液,有机相减压浓缩得到用于下一步反应的粗品.