现有的替格瑞洛关键中间体制备方法主要有以下几种:
1.专利WO2011017108A:该方法步骤较长且原料昂贵,手性辅基回收困难,原子经济性差,同时反应过程中产生重氮甲烷,对呼吸道和中枢神经系统有强烈刺激作用,不适合工业化生产.
2.专利WO2012001531A:该路线步骤较长,维悌希反应产生三苯基氧膦,原子经济性差且难以提纯,卡宾加成需使用昂贵的钌催化剂,成本较高,同样不适合工业化生产.
3.专利US20080132719A:该方法使用CBS催化剂,成本较高,且二甲硫醚气味难闻,蒸气与空气可形成爆炸性混合物,存在安全隐患,氢化钠对眼睛和呼吸道有刺激性,受热或与潮气,酸类接触后易引发燃烧和爆炸,不适合工业化生产.
综上所述,现有技术普遍面临反应路线长,收率低,原子经济性差,环境不友好和手性纯度难以控制等问题,亟需一种新的制备方法来解决这些问题.
针对上述问题,可开发了一种反应步骤少,收率较高,反应条件温和的替格瑞洛手性中间体制备方法.该方法具体步骤如下:
步骤1:偶联反应制备式II化合物
将式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于溶剂中,加入催化剂,第一配体,第二配体,酸和金属盐催化剂,加热反应,得到式II化合物.其中,催化剂优选为钯催化剂如醋酸钯或氯化钯,第一配体选自手性氨基酸如L-缬氨酸或L-脯氨酸,第二配体选自吡啶衍生物如2-羟基-5-硝基吡啶,金属盐催化剂选自银盐或铜盐.
步骤2:构型翻转和卤仿反应制备式III化合物
将式II化合物和碱溶解于溶剂中,搅拌反应,滴加溴素,反应结束后加入硫代硫酸钠还原残留的Br2,最终得到式III化合物.碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾.
该方法反应步骤大幅度缩短,原料廉价易得,通过碳氢键活化反应替代传统的偶联反应,避免了制备金属试剂或硼酸试剂的步骤,原子经济性高,有效降低了人工和原料成本,适合工业化生产.此外,由于三元环的刚性结构,在手性配体的作用下,仅生成顺势过渡态,高选择性地生成顺式产物,避免后拆分带来的物料损失和成本压力.