现有技术中,对于特定医药中间体的合成,通常采用特定的反应工艺路线.例如,CN102070514A公开了常山酮中间体的制备方法,包括VanBraun反应和ClaIsen重排反应.尽管该方法提高了反应效率,但对于不同的中间体,其反应工艺的借鉴意义不大.
本文介绍的酮类药物中间体为1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮,主要用于制备治疗肥胖症的药物.其制备步骤包括:
1.将9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸叔丁酯和三(二甲氨基甲烷)溶解在甲苯中并加热回流6-8小时.
2.蒸馏并浓缩混合物,然后添加甲苯,再次蒸馏并冷却至室温.
3.添加异丙肼盐酸盐并将溶液加热至回流,进行至少5小时.
4.冷却反应并用柠檬酸水溶液和水洗涤,蒸馏有机层至最小搅拌体积.
5.添加甲醇并重复蒸馏步骤,再溶解于甲醇中,添加N-溴琥珀酰亚胺并搅拌2-5小时.
6.添加硫代硫酸钠水溶液并搅拌,蒸馏浓缩反应混合物.
7.添加2-甲基四氢呋喃,搅拌后丢弃水层,浓缩有机层并添加四氢呋喃.
8.添加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液,加热并搅拌至少1小时.
9.冷却后添加盐酸水溶液,搅拌并分离相层,用水洗涤有机层并浓缩.
10.添加乙酸乙酯和甲醇,冷却至0℃,逐滴加入乙酰氯并搅拌至少4小时.
11.过滤收集沉淀物,用乙酸乙酯洗涤并在真空烘箱中干燥,生成灰白色固体化合物.