早期的伐度司他合成路线存在多个问题.例如,美国专利US20070299086公开的路线以3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料,共需7步反应,总收率仅为9%.该路线涉及苛刻的苄基取代反应条件(微波反应,190℃),以及多次柱层析纯化操作,不仅成本高昂,而且难以放大生产.另一条路线(US20120309977)虽然缩短至5步,但使用了贵金属Pd试剂,且在强酸和强碱条件下反应,对设备要求较高,不利于大规模生产.
针对上述问题,本文提出了一种高效,低成本的伐度司他及其中间体制备方法.该方法的起始物料为化合物(3),通过水解反应生成化合物(4),随后与甘氨酸甲酯或其盐进行缩合反应,得到中间体化合物(6).最终,化合物(6)通过进一步水解反应生成伐度司他.
主要的反应路线如下:
1.化合物(3)在碱性条件下水解生成化合物(4).
2.化合物(4)与甘氨酸甲酯在缩合剂(如CDI)存在下进行缩合反应,生成中间体化合物(6).
3.化合物(6)进一步水解生成伐度司他.