目前常用的合成路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为原料,通过溴代,氰基化,还原等步骤制备阿那曲唑.然而,该路线存在反应选择性差和收率较低的问题,阻碍了其大规模工业化应用.例如,溴代反应中会生成三溴代和四溴代副产物,氰基化反应中则容易产生水解和二聚杂质.
为了克服上述问题,新的合成路线对关键步骤进行了改进,显著提高了反应选择性和收率:
溴代反应:采用两阶段反应,第一阶段生成3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯,第二阶段将多溴代杂质转化为目标产物,收率提高到70%以上.
氰基化反应:通过加入缓冲溶剂降低体系碱性,减少二聚体杂质的产生,收率可达到85%以上.
甲基化反应:使用氢化钠和碘甲烷进行甲基化,收率稳定在80~95%之间.
还原反应:采用硼氢化钠或硼氢化钾替代昂贵的硼氢化锂,有效控制氰基还原副产物,收率达到90~95%.