根据专利US2013/324496,WO2013/40492,US2013/273005以及文献J.Med.Chem.2014,57,2033-2046,关键中间体III的合成方法通常包括以下步骤:
1.4-溴-1,2-苯二胺与(1R,3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的缩合反应,生成区域异构体V和VI的混合物.
2.混合物在HOAc加热条件下关咪唑环,得到关键中间体III.
然而,现有方法存在两大缺陷:首先,4-溴-1,2-苯二胺易被氧化,导致后续反应中杂质增多;其次,缩合过程中会产生二取代杂质,影响成品药质量.
针对上述问题,优化后的合成方法采用4-卤代-2-硝基苯胺或5-卤代-2-硝基苯胺为原料,通过缩合,硝基还原和关咪唑环三步反应,高效制备关键中间体III.具体步骤如下:
1.缩合反应:将(1R,3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸与4-卤代-2-硝基苯胺或5-卤代-2-硝基苯胺在缩合剂(如EDCI,EDC.HCl,HOBt等)作用下反应,生成(1R,3S,4S)-3-((4-卤代-2-硝基苯)氨基甲酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯或其类似物.
2.硝基还原:使用水合肼/FeCl3还原体系,将硝基还原为氨基,得到(1R,3S,4S)-3-((4-卤代-2-氨基苯)氨基甲酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯或其类似物.
3.关咪唑环:在HOAc加热条件下,完成(1R,3S,4S)-3-(5-卤代-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成.