目前,帕比司他的合成方法主要有两种.第一种方法以2-甲基色胺和4-甲酰-肉桂酸甲酯为原料,反应后与羟胺生成帕比司他.然而,该方法使用的4-甲酰-肉桂酸甲酯价格昂贵,且反应收率和纯度较低,不利于大规模生产.
第二种方法以(E)-4-甲基肉桂酸甲酯为原料,在四氯化碳溶剂中溴代后与2-甲基色胺反应,再与羟胺生成帕比司他.该方法不仅使用剧毒溶剂四氯化碳,还需高价重金属催化剂醋酸钯,反应条件苛刻,收率不理想.
无论采用哪种路线,帕比司他的合成均需关键中间体(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯.因此,开发一条成本低,操作简便,环境友好的合成路线至关重要.通过采用4-卤代甲基苯甲醛,2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物为原料,在DBU催化下,一锅煮即可得到目标中间体.该方法原料易得,反应条件温和,收率和纯度高,且易于实现工业化生产.