现有的艾沙康唑中间体制备方法存在诸多缺陷,如工艺复杂,原料成本高,反应条件苛刻等,难以满足规模化生产的需求.虽然有多种公开的合成路线,但这些方法通常涉及多步反应,且每一步的反应条件都需要严格控制.例如,CN00815329.9公开的路线需要经过活性胺与格式试剂反应,环氧化,三氮唑开环,脱保护及拆分等多达七步反应,耗时耗力,且收率不高.
为解决上述问题,可提出了一种新的艾沙康唑中间体制备方法,该方法具有步骤简单,原料易得,反应条件温和,操作简便等优点,适合规模化生产.其核心思路是更早引入氰基,进而简化后续反应步骤.具体步骤如下:
1.首先,以2,5-二氟苯甲酸为原料,通过成酯反应制得2,5-二氟苯甲酸甲酯.
2.随后,2,5-二氟苯甲酸甲酯在强碱作用下与丙氰反应,得到3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈.
3.接下来,3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈在磷化物和强碱的作用下,生成3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈.
4.然后,3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈在二氯甲烷中与m-CPBA反应,生成2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈.
5.之后,2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈与1,2,4-三氮唑反应,生成消旋体,并通过手性拆分得到(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈.
6.该中间体与二硫代磷酸O,O-二乙酯反应,生成(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺.
7.最后,将上述产物与4-(2-溴乙酰基)苯腈反应,制得目标产物4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈.