现有的几种制备醋酸乌利司他的方法均存在一定的局限性.例如,美国专利US4954490公开的方法步骤繁琐,起始原料难以获得,反应条件复杂,中间体需柱层析纯化,总收率仅0.62%,成本高昂且产物不稳定,不适合工业化生产.类似的,美国专利US5929262的方法虽然使用了不同的起始原料,但反应条件苛刻,需超低温且无水无氧环境,收率低且成本高,同样不适合大规模生产.
世界专利WO2004078709的方法虽然步骤较短,但起始原料的制备收率低,总收率仅为11.8%,且实际反应步骤更长,成本依然较高.中国专利CN200780021915.9的方法虽然使用了3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为起始原料,但反应过程中使用了不稳定的苯次磺酰氯,导致反应条件危险且环境污染大,收率仅为13.8%-15.8%,同样不适合工业化生产.
为了克服上述方法的不足,本文提供了一种新型的醋酸乌利司他制备方法.该方法以国内易得的3-缩酮(化合物II)为起始原料,经过多步反应高效合成醋酸乌利司他.具体步骤如下:
步骤一:以3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料,在甲醇,乙醇或异丙醇等醇类溶剂中,与氰基化试剂(如氰化钠或氰化钾)反应,选择性得到17β-氰基物(化合物III).反应温度为-10℃至室温,反应时间为2-24小时.
步骤二:化合物III在二氯甲烷或THF等溶剂中,与羟基保护基试剂(如乙烯基乙醚或2,3-二氢吡喃)反应,得到17α-羟基保护的化合物IV.反应温度为-20℃至50℃,反应时间为0.5-24小时.
步骤三:化合物IV在乙醚或THF等溶剂中,与甲基锂或甲基格氏试剂反应,经酸水解得到化合物V(化合物V1和化合物V2的混合物).反应温度为-30℃至室温,反应时间为30分钟至24小时.
步骤四:化合物V在对甲苯磺酸及原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯催化下,与乙二醇反应得到3,20-双缩酮化合物VI.反应温度为0℃至室温,反应时间为1-8小时.
步骤五:化合物VI在二氯甲烷中,经双氧水氧化得到化合物VII.反应温度为-10℃至10℃,反应时间为1-5小时.
步骤六:化合物VII在THF中,与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格式试剂加成反应得到化合物VIII.反应温度为-10℃至40℃,反应时间为2-8小时.
步骤七:化合物VIII在二氯甲烷和稀酸中水解得到化合物IX.反应温度为-10℃至50℃,反应时间为1-5小时.
步骤八:化合物IX用冰醋酸,高氯酸和醋酐酰化反应得到醋酸乌利司他(化合物I),并通过乙醇和异丙醇重结晶得到高纯度产物.