现有技术中公开了多种达泊西汀的制备路线,但均存在显著问题:
1.路线一:使用红铝溶液和氢化钠等高危险试剂,反应条件苛刻,难以放大生产.同时,化学拆分法收率低,异构体难以控制.
2.路线二:尽管原料廉价,但使用四氯化碳作为溶剂,毒性高且收率低,产生多个溴代副产物,已被禁止用于药物生产.
3.路线三:工艺简洁,但二甲胺亲核取代反应中杂质较多,工艺难以控制.
4.路线四:在路线三的基础上优化,采用Corey−Itsuno还原反应构建手性中心,但二甲胺基取代反应中消除副反应严重,导致产率低,纯化工艺复杂.
5.路线五:以手性(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料,工艺简洁,但选择性酯化和甲胺化不彻底,易产生消去杂质.
综上所述,现有制备方法在光学纯度控制,杂质去除及收率等方面均存在明显不足.
为克服上述缺陷,本文提出了一种新的达泊西汀中间体及其制备方法.该方法具有反应条件温和,操作简便,光学纯度和化学纯度高的特点,适用于工业化生产.
该方法的合成路线主要包括以下步骤:
1.磺酰化反应:将式VI所示化合物的羟基与甲基磺酰氯或3-硝基苯磺酰氯等磺酰化试剂反应,生成式V化合物.反应中使用的碱优选三乙胺或二异丙基乙胺.
2.取代反应:式V化合物与1-萘酚在碱性条件下发生取代反应,生成式IV化合物.反应溶剂优选丙酮或乙腈,碱优选碳酸钾或磷酸钾.
3.脱Boc保护基团:式IV化合物在酸体系(如三氟乙酸或盐酸丙酮溶液)中脱去Boc保护基团,经碱中和后得到式III化合物.
4.还原反应:式III化合物与甲醛水溶液在还原剂(如三乙酰基硼氢化钠)作用下转化为式II化合物达泊西汀.
5.成盐反应:式II化合物与氯化氢有机溶液反应,生成式I化合物盐酸达泊西汀.成盐溶剂优选乙酸异丙酯.
该方法通过优化反应条件和试剂选择,显著提高了光学纯度和收率,同时避免了高危险试剂和高毒性溶剂的使用.