现有的布瓦西坦制备工艺中,通常需要使用手性色谱柱分离非对映异构体,这不仅增加了生产成本,还延长了工艺时间.例如,原研药专利WO2005028435描述了在25±2℃下使用正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂进行分离.另一专利WO2007065634则通过金属催化剂RuCl3进行合成,但依然需要通过柱色谱进行分离,收率仅为26％,对映体过量值(e.e.)为94％.这种高成本和低效率的制备方法限制了布瓦西坦的工业化生产.
为解决上述问题,发明人提出了一种新型的拆分方法,使用特定的环己二胺类化合物作为拆分试剂.这些拆分试剂包括1S,2S-环己二胺,1S,2S-N,N-二甲基-1,2-环己二胺,(1S,2S)-N1,N1,N2,N2-四甲基环己烷-1,2-二胺和N-((1S,2S)-2-(二甲氨基)环己基)-4-甲苯磺酰胺.研究发现,这些试剂能够高效地拆分布瓦西坦中间体,且拆分后的产物手性纯度可达99％以上.