为解决上述问题,本文提出了一种全新的格列齐特合成路线,该方法完全摒弃了氨基杂环的使用,从根本上避免了原料易氧化的问题.具体步骤如下:
步骤1:对甲苯磺酰脲与水合肼反应
以对甲苯磺酰脲(化合物V)为原料,与水合肼(N2H4·H2O)进行缩合反应,生成N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-酰肼甲酰胺(化合物IV).该步骤在碳酸钠和正丁醇介质中进行,反应条件温和,收率高达93.4%.
步骤2:中间体化合物II的合成
将化合物IV与1,2-环戊烷邻二甲酸酐(化合物III)反应,生成1-(1,3-二羰基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-对甲苯磺酰脲(化合物II).该步骤中,对甲苯磺酸作为催化剂,反应过程分水12小时,收率达60.2%.
步骤3:格列齐特的最终合成
将化合物II在THF介质中与无水氯化锂和硼氢化钠进行还原反应,得到目标产物格列齐特.该步骤收率为73.9%,显著高于传统方法.
相比传统合成路线,本方法具有以下优势:
1.原料易得且稳定:避开氨基杂环的使用,解决了原料易氧化的问题,降低了生产成本.
2.反应路线短且条件温和:整体反应步骤简洁,易于工业化放大,同时减少了副反应的发生.
3.收率显著提高:总收率比传统方法提高了10多个百分点,极大地提高了生产效率.
4.产品纯度高:新方法减少了杂质的生成,提高了格列齐特的产品质量.