曲拉西利及其中间体的制备技术与优化

曲拉西利及其中间体的合成路线

目前,曲拉西利的合成路线主要包括以下几种:

1.原研专利路线:该路线以N-[1-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯为原料,经过Boc保护,脱苄基等多步反应,最终生成曲拉西利.此路线的缺点是原料难以获得,且多步反应需要柱层析纯化,生产难度较大.

2.专利WO2018005865A1路线:该路线以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛为起始原料,经过取代,氨基保护,环合等步骤,最终合成曲拉西利.此路线的优点是合成步骤较短,但起始原料价格昂贵,且副产物较多,纯化困难.

3.专利CN114014863路线:该路线以2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯为原料,经过取代,水解,缩合等反应,最终生成曲拉西利.此路线的各步反应条件温和,收率较高,但原料无市售.

4.专利CN114014864路线:该路线以1-(氨基环己基)甲胺为原料,经过环合,氨基保护等步骤,最终生成曲拉西利.此路线的收率较高,但原料价格昂贵,且使用三氯氧磷作为卤代试剂,对环境污染较大.

曲拉西利及其中间体的优化制备方法

针对现有合成路线的不足,提出了一种以5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料的优化路线.该路线的具体步骤如下:

1.中间体4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶的制备:以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料,与氨水反应,生成4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶.此步骤的反应条件温和,收率较高.

2.中间体2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的制备:将4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与丙酮酸进行偶联反应,生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸.此步骤的催化剂为金属钯,反应条件温和,收率较高.

3.中间体2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备:将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸与乙醇进行酯化反应,生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯.此步骤的反应条件温和,收率较高.

4.中间体2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备:将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与溴乙腈进行反应,生成2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯.此步骤的反应条件温和,收率较高.

5.中间体2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备:将2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与1,5-二溴戊烷进行反应,生成2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯.此步骤的反应条件温和,收率较高.

6.最终产物曲拉西利的制备:将2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺进行偶联反应,生成曲拉西利.此步骤的反应条件温和,收率较高.