通过优化原料选择和反应条件,开发出以5-氯-2-氟硝基苯为起始原料的四步合成路线:
第一步:在碳酸钾催化下,5-氯-2-氟硝基苯与四氮唑在N,N-二甲基甲酰胺中80℃反应,生成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑;
第二步:采用氯化亚锡二水合物/乙酸乙酯体系还原硝基,得到5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺;
第三步:通过重氮化反应制备5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐;
第四步:在铜催化剂存在下,与哌嗪-2,3-二酮偶联得到目标产物.
制得的中间体可通过三步转化构建具有生物活性的复杂分子:首先与(R)-2-羟基-3-苯基丙酸缩合,再经磺酰化反应引入4-硝基苯磺酰氯保护基,最后在碱性条件下关环得到具有FXIa抑制活性的终产物.结构分析表明,该系列化合物的四氮唑-哌嗪双环系统能精确匹配FXIa蛋白的S1口袋,其IC50值可达nM级别.
在高压反应工艺优化过程中发现,采用N,N-二甲基乙二胺作为碱溶剂组合铜催化剂,可使最终产物的收率提升30%以上.这为开发抗血栓药物中间体工厂规模化生产提供了可靠参数.