在吡啶衍生物生产工厂的实践中,采用正丁基锂/DMAE复合体系可实现3-氯吡啶C-2位的选择性锂化.当反应温度控制在-78℃至-40℃区间时,与2-氟丙酸吗啉酰胺的亲核加成收率达68%(如实施例1-1所示).该工艺关键点在于:
1.严格控温避免多锂化副产物
2.使用吗啉酰胺作为活性酯前体提升反应选择性
3.后处理采用丙酸淬灭替代传统水淬,有效减少水解副反应
采用Cu2O/2-(乙氧基羰基)环己酮催化体系,在DMSO溶剂中可使吡啶基酮与苄硫醇的偶联收率提升至61%(实施例3-1).相较于传统乌尔曼反应,该改良方案具有三大优势:
催化剂用量降至0.05当量
反应温度从80℃降至25℃
避免剧毒膦配体的使用
值得注意的是,吡啶中间体加工工厂需严格控制铜残留量(<50ppm),可通过氨水洗涤结合硅胶柱纯化实现.