尼达尼布的制备过程主要包括三个关键步骤:
步骤1:4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯(II)与3-氧代-3-苯基丙酸酯(III)在碱的作用下反应生成4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV).该反应的温度控制在50-120℃,优选为60-90℃.
步骤2:化合物IV在还原试剂和溶剂中发生还原-环合反应,生成3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V).反应的温度控制在50-120℃,优选为70-100℃.
步骤3:化合物V与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VI)在酸的作用下反应生成尼达尼布(I).反应的温度控制在60-120℃,优选为80-110℃.
在尼达尼布的制备过程中,关键中间体IV和V的合成至关重要.化合物IV的合成主要通过4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯与3-氧代-3-苯基丙酸酯的反应实现.化合物V的合成则通过化合物IV的还原-环合反应得到.
这些关键中间体的合成路线简洁,原料易得,适合大规模工业化生产.通过优化反应条件,可以提高收率,降低成本,减少环境污染.